Wersja tekstowa
Interwencje nieoparte na klozapinie w schizofrenii lekoopornej
W ramach dzisiejszego Quick Take wybrałem przegląd systematyczny z metaanalizą dotyczący interwencji nieopartych na klozapinie w schizofrenii lekoopornej. Byłem ciekaw, czy wyniki tej publikacji będą zgodne z moją własną praktyką kliniczną, koncentrującą się na leczeniu pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi, w tym z opornością na leczenie.
Gdy klozapina nie wchodzi w grę
Z punktu widzenia klinicznego, przegląd ten podejmuje istotne zagadnienie — co zaproponować pacjentom ze schizofrenią lekooporną, którzy nie kwalifikują się do leczenia klozapiną, stanowiącą oczywiście terapię pierwszego wyboru w tej populacji.
Taka sytuacja nie należy do rzadkości — albo dlatego, że pacjenci nie chcą poddawać się leczeniu wymagającemu regularnych badań krwi i obarczonemu znacznym profilem działań niepożądanych (co jest po prostu ceną stosowania klozapiny), albo dlatego, że mają przeciwwskazania medyczne do jej przyjmowania.
Dobór badań i metodologia
Pomijam szczegóły techniczne przeglądu, przeprowadzonego zgodnie ze standardami, jakich dziś oczekuje się od tego rodzaju prac. Warto jednak wskazać kryteria doboru badań.
Autorzy uwzględnili randomizowane badania kontrolowane z odpowiednim układem porównawczym — placebo w przypadku prób farmakologicznych lub kontrolowana interwencja w przypadku prób psychoterapeutycznych.
Badani byli dorosłymi pacjentami ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, którzy wykazali oporność na co najmniej jeden lek przeciwpsychotyczny; badanie musiało raportować wyniki w skali psychiatrycznej oceniającej objawy pozytywne, negatywne i ogólne — zarówno na początku, jak i na końcu obserwacji.
Autorzy wyraźnie wykluczyli badania dotyczące augmentacji klozapiną. Jest to istotna kwestia. Równie ważne jest to, że wszystkie analizowane interwencje były stosowane jako leczenie uzupełniające wobec trwającej terapii przeciwpsychotycznej — a nie jako interwencje samodzielne, co w dużej mierze odzwierciedla realia kliniczne: do aktualnej terapii przeciwpsychotycznej dodaje się kolejne metody leczenia.
Przy zastosowaniu tych kryteriów autorzy zidentyfikowali 78 badań, spośród których do metaanalizy włączono 68, obejmujących łącznie 3 241 pacjentów.
Niska jakość dowodów jako sygnał ostrzegawczy
Zanim przejdę do omówienia wyników, warto zaznaczyć, że mediana łącznej liczebności próby wynosiła około 30, co jest bardzo małą wartością. Co więcej, ogólna jakość badań była niska, a autorzy ocenili wiarygodność własnych wyników jako niską lub bardzo niską według klasyfikacji GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation).
Głównym zastrzeżeniem wobec tego przeglądu jest zatem to, że jego wyniki nie opierają się na solidnych podstawach dowodowych. Należy je traktować z dużą ostrożnością.
Wyniki według kategorii interwencji
Pomimo powyższych zastrzeżeń, poniżej przedstawiam wyniki w podziale według rodzaju interwencji:
- Wysokie dawki leków przeciwpsychotycznych — brak korzyści
- Augmentacja agonistami wiążącymi się z miejscem modulacji glicynowej receptorów NMDA — korzyści w zakresie całego spektrum objawów
- Nieinwazyjna stymulacja mózgu, taka jak przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) lub przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) — pewne korzyści w zakresie objawów pozytywnych
- Psychoterapia — pewne korzyści w zakresie objawów pozytywnych
- Augmentacja lekami przeciwdepresyjnymi — korzyści w zakresie objawów negatywnych i ogólnych
Wysokie dawki leków przeciwpsychotycznych są nieskuteczne
Odnosząc te wyniki do kontekstu klinicznego: uważam, że jest generalnie słuszne stwierdzenie, iż zwiększanie dawki leku przeciwpsychotycznego nie jest skuteczną strategią po osiągnięciu wystarczającego stopnia zajętości receptorów dopaminowych, wynoszącego około 80%.
Istnieją jednak metaanalizy sugerujące, że podejście polegające na stosowaniu wysokich dawek jest warte próby specyficznie w przypadku olanzapiny — i rzeczywiście zalecam podjęcie takiej próby przed rezygnacją z tego leku. Jestem również zdecydowanym zwolennikiem terapeutycznego monitorowania stężenia leku (TDM) w celu identyfikacji pacjentów będących ultraszybkimi metabolizerami, u których konieczne jest stosowanie wyższych niż standardowe dawek.
Modulatory glicynowe bez szerszego zastosowania klinicznego
Wyniki dotyczące korzyści ze stosowania modulatorów w miejscu glicynowym receptorów NMDA — obejmujących samą glicynę, D-serynę lub D-cykloserynę — opierają się głównie na pracach jednej grupy badawczej i nigdy nie znalazły szerszego zastosowania w praktyce klinicznej.
Sam przez pewien czas zalecałem glicynę dostępną jako suplement diety, jednak muszę przyznać, że przez lata nie byłem pod wrażeniem jej skuteczności, dlatego odszedłem od tego zalecenia.
Leki przeciwdepresyjne w leczeniu objawów negatywnych
Co regularnie polecam w leczeniu objawów negatywnych, to leki przeciwdepresyjne — ale również w przypadku subklinicznej depresji, która stanowi bardzo częsty problem u wielu pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami ze spektrum schizofrenii.
Ograniczona dostępność nieinwazywnej stymulacji mózgu
Korzyści wynikające z różnych metod nieinwazywnej stymulacji mózgu są trudne do interpretacji ze względu na dużą różnorodność stosowanych protokołów — rodzaj stymulacji, lokalizację, parametry i inne zmienne.
W większości ośrodków dostęp do tych metod leczenia będzie ograniczony do kontekstu badań naukowych, a kwestia refundacji stanowi dodatkową barierę, ponieważ stymulacja mózgu jest stosowana przede wszystkim w depresji, a nie w psychozie.
Jedną z metod, o której zawsze warto pamiętać, jest elektrowstrząsoterapia (EW), wykazująca szeroką skuteczność zarówno w psychozie, jak i jako augmentacja klozapiny. Dlatego zawsze mam ją w pamięci jako opcję opartą na dowodach naukowych.
CBT dla psychozy wobec barier praktycznych
W kwestii psychoterapii — autorzy mają tu na myśli przede wszystkim terapię poznawczo-behawioralną (CBT) dla psychozy, która może przynosić korzyści pacjentom zdolnym do uczestnictwa w tym leczeniu — co w mojej praktyce stanowi poważną przeszkodę.
Drugą istotną barierą jest dostępność kompetentnych terapeutów oferujących CBT dla psychozy. W większości ośrodków znalezienie psychologów dysponujących choćby podstawowym przygotowaniem w tej modalności terapeutycznej będzie bardzo trudne.
Szersza filozofia postępowania w trudno poddającej się leczeniu chorobie
Na zakończenie chciałbym podzielić się bardziej ogólną refleksją na temat prowadzenia pacjentów ze schizofrenią lekooporną. Omawiany przegląd powinien skłonić do umiarkowanego entuzjazmu wobec dodawania kolejnych interwencji farmakologicznych, których korzyści są w najlepszym razie niewielkie.
Jednakże choroba trudno poddająca się leczeniu — określenie, które preferuję wobec terminu „lekooporna” — nie oznacza, że towarzyszenie pacjentom w ich cierpieniu jako lekarz jest bezużyteczne. Uważam, że psychoterapia podtrzymująca w połączeniu z dobrym zarządzaniem przypadkiem oraz kompetentnym i rozważnym stosowaniem leków to strategia, która z biegiem czasu przyniesie małe, ale znaczące korzyści wielu pacjentom i ich rodzinom.
Wnioski: próby ograniczone czasowo i wspólne podejmowanie decyzji
W tym duchu uważam, że uzupełniające interwencje farmakologiczne, oferowane jako próby ograniczone w czasie i z realistycznymi oczekiwaniami co do efektów, są ważnym narzędziem podtrzymującym u pacjentów i ich rodzin nadzieję na możliwość małych, ale realnych popraw.
Pacjenci mogą przychodzić do nas z własnymi propozycjami terapeutycznymi, opartymi na ich lekturze piśmiennictwa. Nie odrzucajmy ich od razu. Angażujmy się w proces wspólnego podejmowania decyzji — sami możemy przy tej okazji czegoś się nauczyć.
Zawsze należy podkreślać znaczenie prób ograniczonych w czasie: interwencję odstawiamy, gdy nie przynosi efektów, a nie kontynuujemy bez końca — szczególnie gdy pacjent musi kupować leki z własnych środków, co z czasem może stanowić znaczące obciążenie finansowe. Każda taka próba powinna być jednak osadzona w znacznie szerszej filozofii leczenia psychiatrycznego, wykraczającej poza farmakoterapię i obejmującej na przykład rehabilitację lub wsparcie środowiskowe.
Abstract
Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.
Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis
Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon
Background and Hypothesis
Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.
Study Design
A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).
Results
78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.
Conclusions
Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.
Piśmiennictwo
Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.
