GLP-1 w schizofrenii: czy powinniśmy przepisywać semaglutyd w leczeniu zaburzeń metabolicznych?

Wersja tekstowa

Semaglutyd a wczesne nieprawidłowości metaboliczne w schizofrenii

W dzisiejszym wydaniu Quick Take omówię badanie kliniczne z zastosowaniem agoniście GLP-1 u pacjentów ze schizofrenią i nieprawidłowościami metabolicznymi. Skupię się na semaglutydie — agoniście receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1).

Agoniści GLP-1 to oczywiście leki stosowane w redukcji masy ciała, sprzedawane pod nazwami handlowymi takimi jak Wegovy czy Zepbound, po które sięga w Stanach Zjednoczonych wiele osób z kręgów celebryckich. Biorąc pod uwagę, że wielu pacjentów ze schizofrenią zmaga się z nadwagą, podejrzewam, że część z Państwa — zwłaszcza ci, którzy chętnie sięgają po nowości terapeutyczne — stosuje już agoniści GLP-1 w celu kontroli masy ciała lub poważnie to rozważa. Z tego względu omawiane badanie kliniczne zasługuje na szczególną uwagę.

WHO redefiniuje otyłość jako chorobę przewlekłą

Zanim przejdę do szczegółów badania, warto zaznaczyć, że omawiany artykuł ukazuje się w ważnym momencie — Światowa Organizacja Zdrowia opublikowała właśnie swoje pierwsze wytyczne dotyczące otyłości. Dokument ten zawiera istotne stwierdzenie, że otyłość jest złożoną, nawracającą chorobą przewlekłą, wymagającą postępowania analogicznego do innych chorób przewlekłych — w tym długoterminowego leczenia farmakologicznego, podobnie jak w przypadku nadciśnienia tętniczego.

Powszechnie akceptujemy konieczność stosowania leków hipotensyjnych przez całe życie, nie ograniczając terapii do leczenia doraźnego. Oczywiście, podobnie jak w przypadku leków przeciwnadciśnieniowych, farmakoterapia otyłości jest najskuteczniejsza w połączeniu z modyfikacją stylu życia. Agoniści GLP-1 nie są zatem cudownym rozwiązaniem samym w sobie — docelowo powinni stanowić element kompleksowego podejścia terapeutycznego.

Projekt i metodologia badania

Przejdźmy teraz do badania klinicznego z zastosowaniem semaglutydu jako leczenia uzupełniającego u pacjentów ze schizofrenią leczonych olanzapiną lub klozapiną. Badanie zostało opublikowane w grudniu 2025 roku w JAMA Psychiatry, z Marie Sass jako pierwszą autorką. Było to randomizowane badanie z podwójnym zaślepieniem i kontrolą placebo, przeprowadzone w trzech ośrodkach klinicznych w Danii.

Kryteria kwalifikacji obejmowały: rozpoznanie zaburzenia ze spektrum schizofrenii oraz cukrzycę lub wczesne zaburzenia glikemii, zdefiniowane jako hemoglobina A1c z wartością odcięcia wynoszącą 5,4%. Jest to wartość nieco niższa niż dobrze znany Państwu próg 5,7% stosowany w wytycznych diabetologicznych jako górna granica normy. Autorzy przekonująco argumentują jednak, że ryzyko metaboliczne zaczyna narastać już powyżej 5,4%, co czyni tę niższą wartość lepszym punktem odniesienia dla działań profilaktycznych.

W badaniu wymagano również, aby pacjenci byli leczeni lekami przeciwpsychotycznymi przez okres krótszy niż pięć lat, co pozwoliło uniknąć problemu wynikającego z przewlekłości leczenia. Co istotne, warunkiem uczestnictwa było stosowanie jednego z dwóch leków przeciwpsychotycznych o wysokim ryzyku metabolicznym — olanzapiny lub klozapiny.

Kluczowe parametry badania:

Czas trwania: 26 tygodni
Interwencja: semaglutyd w dawce 1 mg podskórnie co miesiąc (co można rozpoznać jako dawkę niską)
Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana hemoglobiny A1c od wartości wyjściowej do 26. tygodnia
Drugorzędowe punkty końcowe: szereg zmiennych metabolicznych i psychiatrycznych

Wyniki i kliniczne punkty końcowe

Do badania włączono 73 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji. Była to w przeważającej mierze populacja rasy białej, z przewagą kobiet nad mężczyznami i średnim wiekiem wynoszącym 35 lat. Średnie BMI wynosiło około 36, co kwalifikowało większość uczestników do kategorii otyłości, a średni czas leczenia klozapiną lub olanzapiną wynosił zaledwie jeden rok.

Dobre wiadomości: interwencja przyniosła oczekiwane efekty. U pacjentów leczonych semaglutydem stwierdzono obniżenie hemoglobiny A1c o 0,25% w porównaniu z placebo. Spowodowało to przejście niemal 50% leczonych pacjentów z tej kohorty do kategorii niskiego ryzyka metabolicznego, poniżej progu 5,4%.

Poniższe dane jeszcze bardziej konkretyzują uzyskane wyniki:

Grupa interwencyjna utraciła 8,7 kg (19 funtów) masy ciała.
Masa ciała w grupie placebo pozostała zasadniczo stabilna.
Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie parametrów lipidowych ani ciśnienia tętniczego, co prawdopodobnie wynika ze zbyt krótkiego czasu trwania badania i braku przewlekłości w badanej populacji.

Nie zaobserwowano również różnic w zakresie psychopatologii, co jest wynikiem pożądanym. Co interesujące, odnotowano zmniejszenie uzależnienia od nikotyny mierzonego skalą Fagerströma — jest to wynik bardzo korzystny. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, w tym zaparcia, stanowiły najczęstszy problem, choć nie ograniczały się wyłącznie do grupy leczonej.

Implikacje kliniczne dla pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi

Badanie to ma istotne znaczenie, ponieważ dowodzi, że agoniści GLP-1 są skuteczni u naszych pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi — co nie było z góry przesądzone. Istniały obawy, że lek przeciwpsychotyczny może fizjologicznie antagonizować działanie dodanego agoniście GLP-1, jednak okazały się one bezpodstawne. Doceniam również to, że nie włączono do badania dowolnych pacjentów ze schizofrenią, lecz wyselekcjonowano grupę wysokiego ryzyka, w której leczenie internistyczne ma szczególne znaczenie dla redukcji długoterminowej chorobowości i śmiertelności.

Sama redukcja masy ciała ma istotne znaczenie dla pacjentów, ponieważ przyrost masy ciała jest jedną z głównych przyczyn przerywania leczenia lub czynnikiem dyskwalifikującym próbę włączenia leku przeciwpsychotycznego. Wczesne zastosowanie agoniście GLP-1 w celu osłabienia lub zapobiegania przyrostowi masy ciała może zatem zwiększyć adherencję terapeutyczną i — przykładowo — częstość stosowania klozapiny, nawet jeśli inne parametry, takie jak hemoglobina A1c, ciśnienie tętnicze czy cholesterol, nie ulegną istotnej zmianie.

Żywię również nadzieję, że agoniści GLP-1 mogą stać się nowym podejściem terapeutycznym w leczeniu uzależnień, biorąc pod uwagę ich prawdopodobny wpływ na centralne obwody nagrody, wykraczający poza regulację łaknienia i sytości. Jak wspomniałem, zaobserwowano to właśnie w omawianym badaniu w kontekście uzależnienia od nikotyny. Nie oceniano uzależnienia od alkoholu, ale badana populacja faktycznie nie prezentowała klinicznych cech alkoholizmu.

Praktyczne zastosowanie i kierunki przyszłych badań

To bynajmniej nie koniec tej historii, lecz koniec jej początku. Możemy teraz przejść do ustalania optymalnych zasad stosowania tych leków, nie zaś do rozważania, czy w ogóle powinniśmy je stosować. Kto powinien wchodzić w skład zespołu terapeutycznego pacjenta? Jak wiele może zrobić psychiatra samodzielnie? Kiedy niezbędna jest współpraca z lekarzem pierwszego kontaktu lub endokrynologiem?

Pozostaję nierozwiązana kwestia kosztów i równości dostępu do leczenia, choć spodziewam się, że ceny agonistów GLP-1 z czasem spadną i pojawią się formy doustne. Warto odnotować, że Wegovy stał się dostępny w Stanach Zjednoczonych na początku stycznia 2026 roku właśnie w postaci tabletki doustnej.

W wymiarze klinicznym musimy teraz ustalić optymalne zasady stosowania tych leków, w tym kryteria priorytetyzacji pacjentów. Zdecydowanie uważam, że pacjenci leczeni klozapiną, a w pewnym stopniu również olanzapiną, u których zmiana leku jest trudna, należą do grupy wymagającej aktywnego zarządzania ryzykiem metabolicznym — w tym wczesnego włączania agonistów GLP-1. W przypadku leków psychiatrycznych, takich jak klozapina, mogą istnieć szczególne zastrzeżenia: klozapina wywołuje hipomotylność przewodu pokarmowego, a agoniści GLP-1 mogą zwiększać ryzyko niedrożności jelit, wpływając również na czas pasażu jelitowego.

Profilaktyka może poprawić długoterminowe wyniki leczenia

W przyszłości być może będziemy stosować agonistów GLP-1 profilaktycznie — nie tylko jako leczenie po latach przyrostu masy ciała i akumulacji chorób somatycznych. Przypuszczam, że nasi pacjenci mogą dłużej wytrwać w leczeniu psychiatrycznym, jeśli zapobiegniemy przyrostowi masy ciała, o czym wspomniałem wcześniej. Być może również będą żyli dłużej, choć to ostatnie wymaga jeszcze udowodnienia, ponieważ hemoglobina A1c jest zastępczym wskaźnikiem wynikowym — choć dobrze ugruntowanym.

Aby uzyskać jednoznaczną odpowiedź na pytanie, czy stosowanie tych leków może poprawić wskaźniki śmiertelności u naszych pacjentów, będziemy potrzebować długoterminowych badań z twardymi punktami końcowymi, obejmującymi zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon.

Wnioski końcowe

W badaniu Sass agonista GLP-1 — semaglutyd — istotnie zredukował masę ciała i cofnął początkowe nieprawidłowości metaboliczne u pacjentów ze schizofrenią leczonych olanzapiną lub klozapiną przez okres krótszy niż pięć lat.

To ekscytujący czas dla psychiatrów zainteresowanych medycyną somatyczną, którzy dążą do holistycznego leczenia pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak schizofrenia, uwzględniając zarówno objawy psychopatologiczne, jak i chorobowość oraz śmiertelność somatyczną. Do tej pory dysponowaliśmy jedynie metforminą lub topiramatem w leczeniu przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi, a żaden z tych leków nie wykazywał zadowalającej skuteczności.

Jestem przekonany, że agoniści GLP-1 okażą się prawdziwą przełomową zmianą nie tylko dla medycyny ogólnej, ale i dla psychiatrii. Jest to dynamicznie rozwijająca się dziedzina, w której kilka agonistów GLP-1 jest już dostępnych na rynku lub pozostaje w fazie rozwoju — zarówno o większej sile działania niż semaglutyd, jak i w formie tabletek do codziennego stosowania, choć — jak wspomniałem — semaglutyd jest już również dostępny w formie doustnej.

Będę Państwa na bieżąco informował o nowych osiągnięciach, gdy agoniści GLP-1 jako klasa leków będą coraz mocniej — i w pozytywny sposób — zakorzeniali się w naszej dziedzinie, a także jeśli pojawią się nowe doniesienia dotyczące stosowania tych leków u pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi.

Abstract

Streszczenie oryginalnego artykułu, przytoczone w języku angielskim.

Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders

Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al

Importance

Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.

Objective

To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.

Design, Setting, and Participants

This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.

Interventions

Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.

Main Outcomes and Measures

The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.

Results

Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.

Conclusions and Relevance

Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.