Text version

Pramipeksol w leczeniu lekoopornej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) bywa wyjątkowo oporna na leczenie. Pacjenci z ChAD spędzają około połowy czasu w stanie objawowym, przy czym zdecydowana większość tych epizodów ma charakter depresyjny.

U wielu chorych standardowe leczenie nie przynosi wystarczającej ulgi. Co możemy zrobić, gdy wyczerpaliśmy już dostępne leki zarejestrowane przez FDA w depresji dwubiegunowej, a pacjent nadal nie osiąga poprawy?

Dziś przyjrzymy się bliżej wynikom niedawnego badania – próby PAX-BD – która oceniała pramipeksol jako leczenie wspomagające u tej grupy pacjentów.

Definicja lekoopornej depresji w przebiegu ChAD

W omawianym badaniu lekooporna depresja dwubiegunowa została zdefiniowana w sposób pragmatyczny. Kryterium włączenia był brak odpowiedzi, nietolerancja lub odmowa przyjmowania co najmniej dwóch powszechnie zalecanych leków, takich jak:

• Kwetiapina
• Olanzapina (z fluoksetyną lub bez)
• Lamotrygina
• Lurazydon

Problem ten ma istotne znaczenie kliniczne. Około połowy pacjentów z depresją dwubiegunową pozostaje w epizodzie depresyjnym przez sześć miesięcy, a jedna trzecia utrzymuje objawy przez cały rok. Brak odpowiedzi na leczenie, nietolerancja lub odmowa terapii w istotny sposób przyczyniają się do całkowitego – finansowego i emocjonalnego – obciążenia związanego z ChAD. Leki przeciwdepresyjne, mimo że powszechnie stosowane, mają kwestionowaną skuteczność w depresji dwubiegunowej. Znalezienie skutecznych i dobrze tolerowanych opcji terapeutycznych jest zatem kluczowe.

Uzasadnienie stosowania pramipeksolu w depresji dwubiegunowej

Pramipeksol jest znany przede wszystkim jako agonista dopaminy stosowany w chorobie Parkinsona. Hipoteza leżąca u podstaw jego zastosowania w ChAD zakłada, że depresja dwubiegunowa wiąże się ze stanem hipodopaminergicznym. Badania przedkliniczne wskazują, że pramipeksol może nasilać neurogenezę hipokampalną – mechanizm wspólny dla wielu leków przeciwdepresyjnych. Co istotne, wcześniejsze mniejsze próby kliniczne w depresji dwubiegunowej wykazały pewne obiecujące sygnały skuteczności.

Badanie PAX-BD miało na celu rygorystyczną weryfikację tych obserwacji w większym badaniu kontrolowanym placebo.

Projekt badania i pierwszorzędowy punkt końcowy

To wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie obejmowało pacjentów z depresją w przebiegu ChAD typu I lub II, aktywnie przyjmujących stabilizatory nastroju, takie jak lit, walproinian, karbamazepina lub lamotrygina. Uczestnicy otrzymywali pramipeksol (do 2,5 mg/dobę) lub placebo w skojarzeniu z dotychczasowym leczeniem stabilizującym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana nasilenia objawów depresyjnych mierzona kwestionariuszem samooceny QIDS-SR w 12. tygodniu.

Wyniki po 12 tygodniach: Duży efekt kliniczny bez istotności statystycznej

W 12. tygodniu grupa leczona pramipeksolem wykazała większe zmniejszenie wyników QIDS-SR – średnio o 4,4 punktu – w porównaniu z grupą placebo, u której odnotowano średnią redukcję o 2,1 punktu. Stanowi to klinicznie istotną poprawę z zadowalającą wielkością efektu. Jednakże wynik ten nie osiągnął istotności statystycznej w 12. tygodniu.

Nie należy jednak pozwolić, aby nieistotna statystycznie wartość p w tym punkcie czasowym przysłoniła całościowy obraz badania. Badanie zostało przedwcześnie zakończone przez podmiot finansujący z powodu wolnego tempa rekrutacji, na które w znacznym stopniu wpłynęła pandemia COVID-19.

W konsekwencji zrandomizowano jedynie 39 uczestników zamiast planowanej liczby. Badacze wskazują, że mała liczebność próby jest najprawdopodobniej główną przyczyną braku istotności statystycznej dla pierwszorzędowego punktu końcowego, pomimo klinicznie znaczącej poprawy.

Obiecujące wyniki długoterminowe

Długoterminowe wyniki badania były obiecujące, jednak ze względu na rezygnacje uczestników w czasie, dane mogą być obciążone błędem systematycznym wynikającym z osysłania próby (attrition bias). W 36. tygodniu pramipeksol wykazał statystycznie istotnie większą redukcję wyników QIDS-SR w porównaniu z placebo, a wskaźniki odpowiedzi i remisji depresji osiągnęły istotność statystyczną.

Pacjenci stosujący pramipeksol wykazali również istotną poprawę w zakresie funkcjonowania psychospołecznego w 36. i 48. tygodniu, a wskaźniki odpowiedzi i remisji były wyższe niż w grupie placebo. Możliwe, że pełne efekty terapeutyczne pramipeksolu ujawniają się w dłuższym horyzoncie czasowym niż 12 tygodni, co sugeruje konieczność projektowania długoterminowych badań w tej grupie pacjentów.

Ograniczenia wynikające z małej liczebności próby

Mimo obiecujących wyników, badanie wskazuje na kilka istotnych aspektów wymagających rozważenia w praktyce klinicznej. Najpoważniejszym ograniczeniem jest mała liczebność próby.

Przedwczesne zamknięcie badania doprowadziło do bardzo małych liczebności w późniejszych punktach obserwacji, a mała próba mogła przyczynić się do nierównowagi wyjściowych cech pacjentów między grupami. Choć zatem wyniki długoterminowe osiągnęły istotność statystyczną, dotyczą one znacznie mniejszej podgrupy uczestników, którzy kontynuowali udział w badaniu przez dłuższy czas.

Bezpieczeństwo stosowania: Ryzyko hipomanii i manii

Ryzyko wystąpienia hipomanii i manii stanowi kluczowy aspekt bezpieczeństwa. Objawy maniakalności oceniane w samoocenie za pomocą skali ASRM były istotnie wyższe w grupie pramipeksolu w 12. tygodniu – o 1,2 punktu po uwzględnieniu wyjściowych różnic między grupami – jednak różnica ta wyrównała się w późniejszych punktach czasowych.

Nie stwierdzono różnic w ocenianych przez badacza wynikach YMRS w 12. tygodniu. Mimo że rzadko, jeden poważny incydent niepożądany – nawrót epizodu maniakalnego z objawami psychotycznymi wymagający hospitalizacji – uznano za związany ze stosowaniem pramipeksolu.

Ogółem zdarzenia niepożądane związane z hipomanią lub manią były częstsze w grupie pramipeksolu – u 44 % uczestników w porównaniu z 29 % w grupie placebo.

Wniosek praktyczny dla klinicysty rozważającego zastosowanie pramipeksolu: skrupulatne monitorowanie objawów hipomanii i manii jest niezbędne, zwłaszcza we wczesnej fazie leczenia.

Zaburzenia kontroli impulsów

Zdarzenia niepożądane sklasyfikowane jako zaburzenia kontroli impulsów odnotowano u większego odsetka pacjentów przyjmujących pramipeksol – 33 % – w porównaniu z grupą placebo, gdzie wynosiły 19 %. Obejmowały one:

• Hazard
• Uzależnienie od gier internetowych
• Kompulsywne zakupy
• Kompulsywne jedzenie
• Wyrywanie włosów

Jest to znane działanie niepożądane u pacjentów przyjmujących ten lek z powodu choroby Parkinsona, wynikające z efektu dopaminergicznego. Należy mieć świadomość tego potencjalnego działania niepożądanego i rutynowo oceniać pacjentów pod kątem nowo pojawiających się zachowań z zakresu zaburzeń kontroli impulsów.

Łączenie pramipeksolu z lekami przeciwpsychotycznymi

Interesującym aspektem tego badania jest kwestia jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych. Początkowo protokół badania wykluczał stosowanie leków przeciwpsychotycznych w trakcie próby, opierając się na założeniu, że pramipeksol jako agonista dopaminy i leki przeciwpsychotyczne jako antagoniści dopaminy działają antagonistycznie. Restrykcja ta poważnie utrudniła rekrutację.

Zasadę tę następnie złagodzono. Autorzy pracy ostrożnie sugerują, że łączenie pramipeksolu z lekiem przeciwpsychotycznym może w rzeczywistości zmniejszać ryzyko wystąpienia objawów maniakalnych bez negatywnego wpływu na odpowiedź przeciwdepresyjną, co wynika z różnic obserwowanych między pacjentami w badaniu.

Jest to uzasadnione farmakologicznie, biorąc pod uwagę wyższe powinowactwo pramipeksolu do receptorów D3 oraz większe powinowactwo wielu leków przeciwpsychotycznych do receptorów D2. Zagadnienie wymaga dalszych badań, ale stanowi ważną wskazówkę kliniczną. Być może łączenie leków przeciwpsychotycznych z pramipeksolem mogłoby przynosić korzyści naszym pacjentom.

Wnioski kliniczne

Gdzie zatem lokujemy to badanie w naszej praktyce klinicznej? Badanie PAX-BD, mimo przedwczesnego zakończenia i małej liczebności próby, dostarcza dowodów na to, że pramipeksol może stanowić skuteczną opcję leczenia wspomagającego w lekoopornej depresji dwubiegunowej.

W przypadkach szczególnie trudno poddającej się leczeniu depresji dwubiegunowej, która nie odpowiedziała na wiele standardowych terapii, pramipeksol jest z pewnością opcją wartą rozważenia jako leczenie wspomagające. Należy jednak pamiętać o rozpoczynaniu od małej dawki, wolnej titracji oraz skrupulatnym monitorowaniu w kierunku hipomanii, manii i zaburzeń kontroli impulsów.

Autorzy konkludują, że konieczne jest przeprowadzenie większego, rozstrzygającego badania i że realizacja takiej próby jest wykonalna przy zastosowaniu ulepszonych strategii rekrutacyjnych i bardziej realistycznego docelowego rozmiaru próby. Co kluczowe, przyszłe badania powinny od początku dopuszczać jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych.