01. Ksanomelina-trospium w długoterminowym stosowaniu: Czy skuteczność i bezpieczeństwo utrzymują się po roku?

Wersja tekstowa

W dzisiejszym omówieniu przyjrzymy się badaniu klinicznemu o nazwie EMERGENT-5. Jest to jedno z długoterminowych badań oceniających nowy, niedopaminergiczny lek przeciwpsychotyczny — ksanomelinę w połączeniu z trospium — znany w Stanach Zjednoczonych jako KarXT lub pod nazwą handlową Cobenfy. Jeśli praktykujesz w USA, być może masz już doświadczenie z tym lekiem.

Publikacja ta zasługuje na uwagę, ponieważ pozwoli Ci ugruntować pewność w stosowaniu tego leku, łącząc własne doświadczenie kliniczne z tym, co mówi piśmiennictwo. Częstym problemem jest fakt, że FDA do celów rejestracyjnych wymaga jedynie danych o krótkoterminowej skuteczności i bezpieczeństwie, podczas gdy jako klinicyści potrzebujemy wiedzieć, jak dany lek sprawdza się w długoterminowym stosowaniu. Innymi słowy: czy skuteczność krótkoterminowa jest trwała i czy lek pozostaje dobrze tolerowany nie tylko przez kilka tygodni, ale potencjalnie przez wiele lat?

Nazewnictwo badań klinicznych

Zanim przejdziemy do danych, chciałbym poczynić krótką dygresję dotyczącą nazewnictwa badań klinicznych, które upowszechniło się w latach 80. XX wieku — jednym z pierwszych dobrze znanych przykładów jest zapewne badanie MRFIT. Niektóre nazwy są bardziej trafne niż inne. MRFIT, czyli Multiple Risk Factor Intervention Trial (badanie interwencji na wiele czynników ryzyka), jest nazwą udaną — sam akronim pozwala domyślić się, czego badanie dotyczyło: redukcji ryzyka sercowego poprzez modyfikację wielu czynników ryzyka chorób serca.

Dla porównania, wiele współczesnych nazw badań jest sztucznych — to zwykłe słowa angielskie, które nie mówią nic ani o przedmiocie badania, ani o dziedzinie medycyny, której dotyczą. Z samego akronimu SOLARIS nie można wywnioskować, że chodzi o podskórną, długo działającą postać olanzapiny do iniekcji, jeśli wcześniej tego nie wiedzieliśmy. Co więcej, wiele obecnych nazw nie jest nawet akronimami, lecz po prostu słowami.

Nazywanie programu rozwoju leku ma jednak praktyczne uzasadnienie: ułatwia raportowanie, zarządzanie danymi, a dla nas jako czytelników — pozwala uchwycić przybliżoną chronologię i strukturę poszczególnych badań przeprowadzonych przez daną firmę. Niższe numery zazwyczaj wskazują na wcześniejsze fazy badań, wyższe — na późniejsze prace długoterminowe. W programie EMERGENT firma oznaczyła pięć głównych badań numerami od EMERGENT-1 do EMERGENT-5:

• EMERGENT-1: badanie fazy 2 weryfikujące koncepcję (proof-of-concept)
• EMERGENT-2 i EMERGENT-3: ostre, kontrolowane placebo badania RCT fazy 3, stanowiące podstawę rejestracji przez FDA
• EMERGENT-4: otwarte, długoterminowe przedłużenie badań EMERGENT-1, 2 i 3
• EMERGENT-5: niezależne badanie długoterminowe z udziałem nowych pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie przyjmowali Cobenfy

Na marginesie: EMERGENT nie jest, o ile mi wiadomo, akronimem — to po prostu wybrana nazwa. Ta dygresja dotycząca nazewnictwa była dość obszerna, mam jednak nadzieję, że pomoże umieścić omawiane dane we właściwym kontekście.

Projekt i populacja badania EMERGENT-5

Badanie EMERGENT-5 zostało zaprojektowane w celu zebrania długoterminowych danych dotyczących skuteczności i tolerancji Cobenfy. W odróżnieniu od EMERGENT-4, do którego pacjenci przechodzili bezpośrednio z krótkoterminowych badań rejestracyjnych, EMERGENT-5 rekrutowało uczestników de novo — nie musieli oni brać udziału w żadnym wcześniejszym badaniu z programu EMERGENT. Takie podejście pozwoliło rozszerzyć bazę danych bezpieczeństwa, tworząc bardziej zróżnicowaną populację z większą elastycznością kryteriów włączenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był punkt końcowy bezpieczeństwa: konkretnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych pojawiających się w trakcie leczenia (treatment-emergent adverse events, TEAEs). W praktyce EMERGENT-5 było otwartym, ambulatoryjnym badaniem, w którym wszyscy uczestnicy zostali przestawieni z dotychczas stosowanego leku przeciwpsychotycznego (innego niż Cobenfy) na Cobenfy i następnie obserwowani prospektywnie.

Do badania włączono 566 pacjentów, spośród których pełny rok leczenia ukończyło około 50% — odsetek rezygnacji typowy dla tego rodzaju badań długoterminowych. Populacja badania była reprezentatywna dla badań nad schizofrenią: pacjenci w średnim wieku (średnia wieku 47 lat), z przewagą mężczyzn (około dwie trzecie), w większości z nadwagą lub otyłością (średnie BMI bliskie 30).

Najważniejsze wyniki

Profil bezpieczeństwa Cobenfy w badaniu EMERGENT-5 był ogólnie zbliżony do obserwowanego w badaniach krótkoterminowych. Co istotne, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów bezpieczeństwa — co jest bardzo krzepiące. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki w pięciu obszarach:

• Ogólne bezpieczeństwo: brak nowych sygnałów bezpieczeństwa; profil zgodny z krótkoterminowymi badaniami rejestracyjnymi. Najczęstsze TEAEs to nudności (23%), wymioty (20%) i zaparcia (18%).
• Przerwanie leczenia: odsetek przerwań leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniósł blisko 18%, przy ogólnym wskaźniku rezygnacji wynoszącym około 50%. Większość działań niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i z czasem zmniejszała się. Niemniej jednak u 5,8% uczestników odnotowano ciężkie TEAEs — wartość, której nie należy bagatelizować.
• Profil metaboliczny: działania niepożądane o charakterze metabolicznym były nieliczne, z minimalnymi zmianami masy ciała, profilu lipidowego i glikemii. Stężenie prolaktyny nie uległo istotnym zmianom, a dane nie wskazują na to, aby Cobenfy powodowało objawy pozapiramidowe.
• Ciśnienie tętnicze: u 10,4% uczestników stwierdzono nadciśnienie tętnicze jako zdarzenie niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia — jest to istotne spostrzeżenie, do którego powrócę.
• Skuteczność: redukcje nasilenia objawów uzyskane w badaniach ostrych były utrzymywane w perspektywie długoterminowej, z trwałą poprawą u wielu uczestników.

Profil metaboliczny Cobenfy jest krzepiący

Wyniki dotyczące metabolizmu zasługują na szczególną uwagę. Cobenfy wydaje się lekiem przeciwpsychotycznym o niskim ryzyku metabolicznym, przynajmniej w porównaniu z wieloma alternatywami. U tej populacji — w większości pacjentów przewlekle leczonych — nie spowodowało ono istotnego przyrostu masy ciała, choć szczerze mówiąc, nie wywołało też znaczącej redukcji masy ciała u większości uczestników.

U pacjentów, którzy przez lata przyjmowali leki przeciwpsychotyczne o wysokim ryzyku metabolicznym, taka stabilność parametrów metabolicznych ma istotne znaczenie kliniczne. Brak wzrostu stężenia prolaktyny i objawów pozapiramidowych (EPS) dodatkowo odróżnia ten lek od środków blokujących receptory dopaminergiczne.

Konieczność monitorowania ciśnienia tętniczego

Stwierdzenie, że u 10,4% pacjentów nadciśnienie tętnicze wystąpiło jako zdarzenie niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia, ma istotne znaczenie kliniczne. Należy prawdopodobnie zacząć systematycznie podchodzić do kwestii monitorowania ciśnienia krwi podczas stosowania tego leku i uwzględnić to w codziennej praktyce klinicznej. Monitorowanie ciśnienia tętniczego jest zresztą dobrą praktyką zalecaną przez wiele wytycznych dotyczących schizofrenii, więc być może już to robisz — jeśli jednak nie, badanie EMERGENT-5 dostarcza konkretnego uzasadnienia, by to wdrożyć.

Trwałość długoterminowej skuteczności

Redukcje nasilenia objawów osiągnięte podczas krótkoterminowych badań ostrych były utrzymywane przez cały okres trwania EMERGENT-5, z zachowaniem poprawy u wielu uczestników przez rok. To kluczowe spostrzeżenie: Cobenfy nie traci skuteczności przy przedłużonym stosowaniu. Ta trwałość działania ma znaczenie kliniczne, ponieważ lek, który działa przez sześć tygodni, a następnie traci skuteczność w ciągu kolejnych miesięcy, nie jest prawdziwie użyteczny w leczeniu schorzenia przewlekłego, jakim jest schizofrenia.

Wniosek kliniczny

Główne przesłanie badania EMERGENT-5 jest jednoznaczne: brak niespodzianek. Lek utrzymał skuteczność, a profil działań niepożądanych potwierdził to, co już wiedzieliśmy z badań krótkoterminowych. Powinno to być dla Ciebie jako klinicysty bardzo krzepiące. EMERGENT-5, w połączeniu z niedawno opublikowanym badaniem EMERGENT-4, stanowi teraz solidną podstawę do prowadzenia rozmów dotyczących świadomej zgody pacjenta — zarówno w przypadku rozważanego przestawienia na Cobenfy, jak i włączenia tego leku u nowego pacjenta.

Postępowanie z żołądkowo-jelitowymi działaniami niepożądanymi Cobenfy

Wciąż uczymy się, jak najlepiej radzić sobie z charakterystycznymi dla Cobenfy objawami żołądkowo-jelitowymi — zwłaszcza nudnościami i wymiotami — tak aby umożliwić pacjentom kontynuację leczenia. Jak szybko należy prowadzić titrację dawki? Kiedy i jaki lek przeciwwymiotny zastosować? To otwarte pytania kliniczne, nad którymi aktywnie pracujemy.

Warto zaznaczyć: profil działań niepożądanych Cobenfy stanowi kombinację efektów procholinergicznych (nudności i wymioty wywołane przez ksanomelinę) oraz efektów antycholinergicznych (zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej wywołane przez trospium) — połączenie, którego po prostu nie obserwujemy w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych. Stosowanie tego leku wymaga pewnego procesu uczenia się z naszej strony. Cieszy fakt, że Cobenfy wydaje się lekiem o niskim ryzyku metabolicznym, niemniej powinniśmy włączyć monitorowanie ciśnienia tętniczego do naszego standardowego protokołu kontroli bezpieczeństwa, jeśli jeszcze tego nie zrobiliśmy.