05. Gabapentyna, topiramat i baklofen w zaburzeniu używania alkoholu

Porozmawiajmy teraz o rozszerzaniu możliwości leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Omówimy leki, które nie mają zatwierdzenia FDA do leczenia AUD. Trzy najczęściej stosowane to gabapentyna, topiramat i baklofen.

Gabapentyna i topiramat – omówmy je razem. Oba są lekami przeciwpadaczkowymi. Gabapentyna jest stosowana przede wszystkim w leczeniu neuropatii, natomiast topiramat – w leczeniu napadów padaczkowych i migren.

Zacznijmy od stwierdzenia numer 11 z wytycznych APA. Sugerują one, że topiramat lub gabapentyna mogą być zaproponowane pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu, którzy po pierwsze – dążą do ograniczenia spożycia alkoholu lub osiągnięcia abstynencji; po drugie – preferują topiramat lub gabapentynę, nie tolerują naltreksonu i akamprozatu lub nie zareagowali na te leki; i po trzecie – nie mają przeciwwskazań do stosowania tych leków, takich jak na przykład alergia na nie. Mimo że jest to stosowanie poza wskazaniami, istnieje dość silne poparcie w środowisku naukowym dla ich użycia i nie narazimy się na żadne konsekwencje, stosując je u pacjentów z AUD.

Warto podkreślić, że gabapentyna jest bardzo szeroko stosowana w Stanach Zjednoczonych, ponieważ pacjenci często trafiają do nas po detoksykacji już na gabapentynie – z dwóch powodów. Po pierwsze, jest lekiem przeciwpadaczkowym, więc powinna chronić przed napadami padaczkowymi w przebiegu odstawienia alkoholu. Po drugie, działa uspokajająco, łagodząc lęk towarzyszący zespołowi abstynencyjnemu. To właśnie dlatego pacjenci po detoksykacji często już przyjmują gabapentynę, gdy do nas trafiają.

Dlaczego gabapentyna i topiramat miałyby działać? We wcześniejszej dyskusji mówiłem o tym, że glutaminian pełni niekorzystną rolę, wspierając między innymi głód substancji, natomiast GABA odgrywa rolę korzystną. Gabapentyna wzmacnia napięcie GABAergiczne, co powinno zmniejszać głód substancji, drażliwość, impulsywność oraz używanie substancji. Topiramat hamuje napięcie glutaminianergiczne i osiąga ten sam efekt – zmniejsza głód substancji, drażliwość, impulsywność i używanie substancji. Oba leki mają zatem przedkliniczne uzasadnienie skuteczności w leczeniu wielu substancji, nie tylko alkoholu.

Podsumowując: gabapentyna wzmacnia napięcie GABAergiczne i w ten sposób hamuje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym. Topiramat natomiast hamuje napięcie glutaminianergiczne i poprzez zwiększone uwalnianie tauryny wzmacnia napięcie GABAergiczne.

Zacznijmy od topiramatu, ponieważ dowody na jego skuteczność w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu są nieco silniejsze niż w przypadku gabapentyny. Należy zaczynać od małych dawek i zwiększać je powoli. W przeciwnym razie pojawia się efekt znany pod nazwą “dopamax” – pacjenci czują się spowolnieni, otępiali poznawczo i po prostu nie chcą tego leku. Właśnie dlatego wiele badań nad topiramatem wykazuje wysokie wskaźniki rezygnacji – dawkę zwiększano zbyt szybko.

W pierwszym tygodniu stosujemy 25 mg rano i wieczorem. W drugim tygodniu – 50 mg rano i wieczorem. W trzecim tygodniu – 75 mg rano i wieczorem. W czwartym tygodniu – 100 mg doustnie rano i wieczorem.

Następnie można zwiększać dawkę nieco szybciej. W piątym tygodniu – 150 mg rano i 150 mg wieczorem. W szóstym tygodniu – 200 mg rano i 200 mg wieczorem.

Jeśli jednak już osiągamy skuteczność – pacjent zrealizował swój cel w postaci ograniczenia spożycia lub abstynencji – nie ma potrzeby dalszego zwiększania dawki. Mam pacjentów, którzy przyjmują 50 mg dwa razy dziennie lub 75 mg dwa razy dziennie i nie zwiększam im dawki.

Do działań niepożądanych topiramatu należą zawroty głowy i senność; problemy z mową, pamięcią i wzrokiem – te objawy rzeczywiście skłaniają pacjentów do odstawienia leku; drętwienie, mrowienie i pieczenie w kończynach, co jest nieco zaskakujące, biorąc pod uwagę podobieństwo do gabapentyny, ale tak właśnie bywa; metaliczny smak w ustach, uczucie nerwowości, bóle brzucha, biegunka, gorączka i utrata masy ciała. Niektórzy pacjenci wręcz cenią ten ostatni efekt – krąży nawet miejska legenda, że topiramat powoduje znaczną utratę wagi, choć zazwyczaj jest ona umiarkowana.

Mogą też wystąpić objawy przypominające przeziębienie. Zdarzają się poważne problemy z oczami, myśli i zachowania samobójcze, a co istotne – kwasica metaboliczna. Kwasica metaboliczna jest niekorzystna dla nerek. W badaniach klinicznych odnotowano wskaźniki rezygnacji sięgające nawet 60%, więc tolerancja tego leku bywa naprawdę trudna.

Przyjrzyjmy się teraz metaanalizie Blodgetta i współpracowników z 2014 roku. Widać tu bardzo dobry wskaźnik Hedgesa, zwany też G, podobny do ilorazu szans, wynoszący nieco poniżej 0,5 zarówno dla osiągnięcia abstynencji, jak i dla ograniczenia intensywnego picia. Zatem gdy jest dobrze tolerowany, topiramat może być bardzo skutecznym lekiem w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu.

Gabapentyna. Może być stosowana poza wskazaniami w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Choć niektórzy zaczynają od razu od 300 mg trzy razy dziennie i jest to dobrze tolerowane, u pacjentów, u których nie jest to tolerowane – na przykład z powodu nadmiernej sedacji – stosuję bardziej zachowawcze podejście i zaczynam od 100 mg trzy razy dziennie, szczególnie u osób podatnych na sedację. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, przechodzę albo na 200 mg trzy razy dziennie, albo – jeśli nie ma żadnej sedacji – od razu na 300 mg trzy razy dziennie po mniej więcej tygodniu.

W przypadku medycznie nadzorowanego odstawienia alkoholu pacjenci od razu otrzymują 300 mg trzy razy dziennie, dawkę szybko miareczkuje się do kontroli objawów, a następnie pacjenci kontynuują leczenie tym lekiem. Dlatego trafiają do mnie na 300 mg trzy razy dziennie lub 600 mg trzy razy dziennie. Dlaczego tak wysokie dawki? Ponieważ większość gabapentyny jest wydalana przez przewód pokarmowy – wchłanianie jest słabe. Mówiąc obrazowo: gdybyśmy spuścili złotą rybkę w toalecie, nie dostałaby napadu padaczkowego – lek po prostu słabo się wchłania.

W leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu możemy stosować dawki nawet do 900 mg trzy razy dziennie. W klinikach leczenia bólu przewlekłego widziałem dawkowanie sięgające 5400 mg na dobę. W zakładach karnych gabapentyna, ze względu na swoje działanie uspokajające, stała się lekiem nadużywanym przez niektórych osadzonych. Ponadto uważa się, że przedłuża działanie opioidów, dlatego jest też nadużywana przez osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem opioidów. Należy zachować ostrożność i obserwować wszelkie sygnały ostrzegawcze wskazujące na nadużywanie.

Do najczęstszych działań niepożądanych należy sedacja, ale występują też zawroty głowy, obrzęki, przyrost masy ciała i problemy z oczami. W warunkach izolacji penitencjarnej lek może być nadużywany. W połączeniu z opioidami lub benzodiazepinami może nasilać depresję oddechową. Jeśli zatem pacjent przyjmuje już benzodiazepinę i opioid – co samo w sobie budzi mój niepokój – raczej nie dodawałbym do tego gabapentyny.

Jeśli spojrzymy na metaanalizę Kranzlera i współpracowników z 2019 roku, zobaczymy, że efekt dla dni intensywnego picia jest nieco większy – wynosi około 0,3 – podczas gdy efekt dla abstynencji okazuje się nieistotny statystycznie. Dlatego właśnie zacząłem od topiramatu – ponieważ w większości punktów końcowych wykazuje on skuteczność w leczeniu AUD, podczas gdy gabapentyna jest pod tym względem podobna do naltreksonu: wpływa na dni intensywnego picia, ale nie na abstynencję.

Przytaczam tu również wyniki badania Antona i współpracowników z 2020 roku, które pokazują interesującą zależność: pacjenci z wysokimi wynikami w skali nasilenia objawów odstawiennych wykazywali znacznie większy efekt działania gabapentyny niż ci z niskimi wynikami. Oznacza to, że osoby z nasilonymi objawami odstawiennymi, leczone z tego powodu, mogą być lepszymi kandydatami do terapii gabapentyny niż te, u których objawy odstawienne były łagodne lub nie wystąpiły wcale.

Na koniec – baklofen. Jest to agonista receptora GABA-B, stosowany zazwyczaj w leczeniu spastyczności. Rzadko bywa nadużywany. W bardzo wysokich dawkach stosuje się nawet implantowalne pompy baklofenowe, skuteczne u pacjentów z nasiloną spastycznością, na przykład w przebiegu stwardnienia rozsianego czy urazowego uszkodzenia mózgu. Baklofen powinien zmniejszać częstość wyładowań w szlakach nagrody i osłabiać wzmacniające działanie alkoholu. Metaanalizy przynoszą jednak bardzo zróżnicowane wyniki dotyczące skuteczności baklofenu w osiąganiu istotnych punktów końcowych w leczeniu AUD.

W przeglądzie Cochrane z 2023 roku – a przeglądy Cochrane są zazwyczaj bardzo obszerne, choć zachowawcze w swoich wnioskach – w analizie 17 badań obejmujących niespełna 2000 uczestników z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu, przy średniej dawce baklofenu wynoszącej 30 mg na dobę, stwierdzono, że w porównaniu z placebo baklofen prawdopodobnie pomaga pacjentom z AUD w zmniejszeniu ryzyka nawrotu i zwiększeniu liczby dni abstynencji.

Lek był skuteczniejszy u pacjentów po detoksykacji niż u tych bez wcześniejszej detoksykacji – a więc ponownie chodzi o pacjentów, którzy trafiają do nas po osiągnięciu pewnego stopnia abstynencji. Prawdopodobnie nie ma różnicy w zakresie liczby dni intensywnego picia ani nasilenia głodu substancji. Baklofen nie zwiększał wskaźnika rezygnacji z leczenia, mimo dość dużego obciążenia działaniami niepożądanymi, zwłaszcza sedacją.

Dawkowanie baklofenu zaczyna się od około 5 mg trzy razy dziennie, a co jeden do dwóch tygodni można zwiększać dawkę o 5 mg na podanie. Można więc przejść na 15 mg na dobę, a po jednym do dwóch tygodniach na 30 mg na dobę. Miareczkowanie można jednak prowadzić nawet co trzy dni. Co może zaskakiwać, w badaniach klinicznych stosowano dawki sięgające 400 mg na dobę. Osobiście nigdy tego nie robiłem, ale badania kliniczne – zwłaszcza europejskie – potwierdzają stosowanie wysokich dawek w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu.

Do działań niepożądanych należą sedacja, zawroty głowy, osłabienie i zmęczenie. Bóle głowy zdarzają się rzadziej. Mogą wystąpić zaburzenia snu, nudności i wzmożone oddawanie moczu. Podobnie jak w przypadku gabapentyny, połączenie z opioidami lub benzodiazepinami może nasilać depresję oddechową – należy zachować ostrożność.

Istnieje metoda zwana dawkowaniem dostosowanym baklofenu, polegająca na stosowaniu właśnie tych wysokich dawek. Dawkę baklofenu zwiększa się stopniowo, aż pacjent odczuje brak głodu alkoholu – to właśnie jest metoda dostosowana, a dawka może być bardzo zróżnicowana. Stosowanie wysokich dawek jest skuteczniejsze niż niskich. Badania obserwacyjne konsekwentnie wykazują znaczną skuteczność baklofenu przy tym podejściu. Analiza okoliczności, w których dochodzi do poważnych działań niepożądanych, sugeruje, że staranne monitorowanie przepisywania baklofenu mogłoby zapobiec większości z nich – innymi słowy: częstsze wizyty i ostrożniejsze miareczkowanie pozwalają uniknąć poważnych powikłań.

Łączne działanie sedatywne alkoholu i baklofenu może wyjaśniać większość poważnych działań niepożądanych. W badaniach – w tym w pracy de Beaurepaire’a i współpracowników z 2024 roku – autorzy uważają, że staranne monitorowanie spożycia alkoholu i zapewnienie wyższego poziomu opieki w celu zapobiegania jego używaniu podczas miareczkowania baklofenu może umożliwić osiągnięcie skutecznej dawki bez poważnych działań niepożądanych i bez rezygnacji z leczenia.

Podsumujmy kluczowe informacje dotyczące trzech leków stosowanych poza wskazaniami, bez zatwierdzenia FDA w leczeniu AUD: topiramatu, gabapentyny i baklofenu. Gabapentyna wzmacnia napięcie GABAergiczne. Topiramat hamuje napięcie glutaminianergiczne i wzmacnia napięcie GABAergiczne. Topiramat, choć gorzej tolerowany niż gabapentyna, sprzyja abstynencji i zmniejsza liczbę dni intensywnego picia u pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu.

Gabapentyna jest szerzej stosowana ze względu na lepszą tolerancję i często jest włączana już podczas leczenia zespołu abstynencyjnego. U tych pacjentów wydaje się skuteczniejsza w ograniczaniu intensywnego picia u osób z objawami odstawiennymi niż u tych z łagodnymi objawami lub bez nich. I wreszcie – baklofen jako agonista receptora GABA-B powinien osłabiać wzmacniające działanie alkoholu, jednak metaanalizy przynoszą zróżnicowane wyniki dotyczące jego skuteczności jako leku w leczeniu AUD.