04. Disulfiram w zaburzeniu używania alkoholu: mechanizmy działania, skuteczność i bezpieczeństwo wątrobowe

Teraz porozmawiajmy o roli disulfiramu w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Wielu zna ten lek jako Antabus.

Antabus, czyli disulfiram, został odkryty w 1920 roku i zatwierdzony przez FDA już w 1951 roku. Stosuje się go u wybranych pacjentów z zaburzeniami używania alkoholu, którzy mogą skorzystać z tego, co nazywamy wymuszonym zachowaniem trzeźwości, aby można było jak najlepiej zastosować leczenie wspierające i psychoterapeutyczne. Zniechęca do picia, powodując, że pacjent staje się fizycznie chory po spożyciu alkoholu, a ta choroba może być dość poważna.

Dawka początkowa to 250 mg dziennie. Niektórzy pacjenci pozostają przy tej dawce, ale jeśli pacjenci są w pewnym stopniu narażeni na alkohol i nie mają reakcji, dość łatwo można zwiększyć dawkę do 500 mg dziennie. Czasami trzeba zwiększyć dawkę nawet do 1000 mg dziennie. Pamiętajmy, że ponieważ reakcja disulfiram-alkohol jest ciężka, należy przyjmować lek co najmniej 12 godzin po ostatnim spożyciu alkoholu.

Reakcja disulfiram-alkohol może zostać wywołana, gdy alkohol jest spożywany od jednego do dwóch tygodni po ostatniej dawce disulfiramu. Jest to nieodwracalny inhibitor enzymu dehydrogenazy aldehydowej, więc organizm musi odbudować ten enzym. Zwykle jednak w ciągu tygodnia dana osoba może ponownie spożywać alkohol bez reakcji.

Jeśli wystąpi reakcja, może być natychmiastowa, ale zwykle pojawia się 10-30 minut po spożyciu alkoholu. Objawy mogą być wywołane przez kontakt z różnymi rzeczami – płyn do płukania ust zawierający alkohol, wino do gotowania, które nie zostało dobrze odparowane, płyny do dezynfekcji rąk zawierające alkohol. Dawniej był to Aqua Velva, czyli płyn po goleniu zawierający alkohol.

Działania niepożądane, nawet przy braku reakcji disulfiram-alkohol, to metaliczny posmak w ustach, może wystąpić hepatotoksyczność, zapalenie nerwu wzrokowego i neuropatia obwodowa.

Normalnie alkohol jest najpierw metabolizowany w błonie śluzowej żołądka i wątrobie do aldehydu octowego przez dehydrogenazę alkoholową. Aldehyd octowy jest bardzo krótkotrwałym produktem pośrednim, ponieważ dehydrogenaza aldehydowa szybko rozkłada go na octan i wodę. Dlatego nie występuje w bardzo wysokich stężeniach, bo gdyby tak było, człowiek zachorowałby.

W mitochondriach, tych małych elektrowniach komórki, znajduje się dehydrogenaza aldehydowa, głównie dehydrogenaza aldehydowa 2. Jest to główny enzym, który usuwa aldehyd octowy. Jeśli masz genetyczną predyspozycję do wolnej dehydrogenazy aldehydowej, czyli ALDH2*2, lub blokujesz ją disulfiramem, aldehyd octowy gromadzi się i poważnie chorujesz.

Odczuwasz pulsowanie w głowie i szyi. Możesz stracić przytomność. Ciśnienie krwi spada, co jest jednym z głównych powodów, dla których może to być tak niebezpieczne, ponieważ możesz faktycznie doznać udaru podczas reakcji. Czujesz się bardzo nieswojo. Wymiotujesz. Występuje zaczerwienienie – to kluczowy objaw. Pocenie się, pragnienie, osłabienie, kołatanie serca. To jak pierwsza randka. Hiperwentylacja.

Depresja oddechowa, zapaść sercowo-naczyniowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, drgawki, śmierć. To nie jest coś, z czym można igrać, i należy ostrzec o tym pacjentów.

Dlatego nie stosuję tego leku szczególnie w dwóch grupach pacjentów: tych, którzy wykazali nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leków, a zwłaszcza bardzo impulsywne nawroty picia, oraz tych, którzy mają zaburzenia poznawcze, ponieważ nie są w stanie naprawdę zrozumieć konsekwencji tego, co by się stało, gdyby pili.

Jeśli spojrzymy na metaanalizę McPheetersa, możemy zauważyć, że disulfiram jest skuteczny w utrzymaniu abstynencji, a co ważne, badania otwarte wykazują znacznie większą skuteczność. Dlaczego tak jest? Ponieważ osoba wie, że przyjmuje lek, który może wywołać u niej chorobę, a myślę, że potężnym czynnikiem, nie tylko efektem placebo, ale rzeczywistym efektem, jest przekonanie, że lek zadziała. Ponadto pokazuje to, że osoby, które są zaangażowane w abstynencję i mogą mieć nadzorowane podawanie leku. Innymi słowy, bliska osoba, partner, jest instruowany, aby dzwonić, jeśli dana osoba nie przyjmie leku. Nazywa się to terapią sieciową i może to naprawdę pomóc w skuteczności disulfiramu.

Jeśli spojrzymy na metaanalizę, disulfiram w porównaniu z grupą kontrolną miał iloraz szans, tutaj nazwany G, wynoszący 0,77 w porównaniu z naltrexonem, 0,76 w porównaniu z akamprozatem, 0,43 w porównaniu z placebo. Więc gdy można zapewnić przestrzeganie zaleceń, jest to bardzo skuteczny lek.

Często stosuje się go u osób, które stoją w obliczu poważnych konsekwencji, jeśli wznowią picie, być może w programie dla osób wykonujących zawody zaufania publicznego. Może to być ktoś zagrożony rozwodem lub utratą pracy, jeśli znowu zacznie pić, lub ktoś, kto teraz mocno wierzy, że umrze, jeśli znowu zacznie pić.

Porozmawiajmy o chorobach wątroby, ponieważ jest to dość ważne w przypadku disulfiramu. Wytyczne Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii mówią, cytuję: “Disulfiramu nie należy stosować w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu w żadnym spektrum alkoholowej choroby wątroby”. Twierdzą, że jest to warunkowe zalecenie o bardzo niskim poziomie dowodów.

Oznacza to, że jeśli masz jakiekolwiek dowody na alkoholową chorobę wątroby, nie stosujesz disulfiramu. Co się stanie, jeśli faktycznie wszystko inne zawiodło – naltrekson, akamprozat, inne leki wraz z terapią behawioralną – ale widziałeś pewne dowody, że disulfiram działał w przeszłości, lub jest to pierwszy raz, kiedy go próbujesz, ale pacjent nie może otrzymać przeszczepu wątroby, chyba że wykaże sześć miesięcy abstynencji? Przy bardzo starannym monitorowaniu można rozważyć zastosowanie tego leku.

Niemniej jednak należy pamiętać, że wytyczne Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii mówią, aby go nie stosować. Mechanizm hepatotoksyczności to najprawdopodobniej idiosynkratyczna nadwrażliwość. Wtedy można zaobserwować eozynofilię, wysypkę i gorączkę. Hepatotoksyczność może wahać się od bezobjawowego podwyższenia transaminaz aż do objawowego uszkodzenia wątroby z żółtaczką, ostrej niewydolności wątroby lub śmierci. Więc nie jest to coś, z czym można igrać.

Zapalenie wątroby podczas terapii disulfiramem może rozwinąć się nawet po miesiącach leczenia, więc nie należy tracić czujności u osób, które go przyjmują. Zapalenie wątroby wywołane disulfiramem może być częstsze u osób z wcześniej istniejącą alkoholową chorobą wątroby lub kontynuujących leczenie po wystąpieniu żółtaczki. To jest część tego, co stoi za zaleceniami Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii.

Bez wcześniej istniejącej alkoholowej choroby wątroby disulfiram nie wykazał progresji do alkoholowej choroby wątroby, co pokazało badanie Vanjaka. A u osób z marskością wykazał tendencję do zwiększonego ryzyka dekompensacji. Może to oznaczać, że można mieć alkoholową chorobę wątroby i prawdopodobnie nadal stosować disulfiram, ale gdy przechodzi się do udokumentowanej marskości, trzeba być bardziej ostrożnym. Nie ma krzyżowej wrażliwości na uszkodzenie wątroby między disulfiramem a innymi lekami MAUD.

Jakie korekty wprowadzasz w obecności choroby wątroby przy stosowaniu disulfiramu? Każde pojawienie się oznak lub objawów uszkodzenia wątroby powinno prowadzić do natychmiastowego przerwania leczenia. Zakładając, że nie stosujesz subterapeutycznej dawki i osoba nie pije, co skutkuje pogorszeniem wyników testów czynności wątroby, przerwałbyś leczenie, gdybyś zauważył ich wzrost.

Poinformuj pacjenta, aby natychmiast powiadomił Cię lub SOR, jeśli wystąpią objawy zapalenia wątroby. Mogą to być dość niejasne rzeczy, takie jak zmęczenie i osłabienie, które trudno śledzić. Ale żółtaczka, ciemny mocz, wymioty – to zdecydowanie czerwona flaga. Jeśli leczenie zostanie wcześnie przerwane, oczekuje się całkowitego ustąpienia zmian w wątrobie w ciągu czterech do sześciu tygodni. Ponowne wprowadzenie leku prowadzi do szybkiego nawrotu i nie należy tego robić.

Zaleca się wykonanie wyjściowych i kontrolnych testów czynności wątroby, które powinny być przeprowadzone w ciągu dwóch tygodni, aby wykryć dysfunkcję wątroby wynikającą z rozpoczęcia stosowania disulfiramu. A w przypadku leczenia podtrzymującego rozważ badania nawet co miesiąc, w zależności od oceny nieprawidłowości wątroby. Innymi słowy, początkowo, jeśli zauważyłeś niewielki wzrost transaminaz i nie przerwałeś leczenia, wykonywałbym badania co miesiąc. Jeśli faktycznie wątroba osoby wydaje się funkcjonować normalnie, możesz nie wykonywać badań co miesiąc, chociaż w moim przypadku prawdopodobnie bym to robił.

Kluczowe punkty dotyczące disulfiramu. Mam nadzieję, że nie zniechęciłem Cię do rozważenia go, ponieważ może to być bardzo skuteczny lek. Disulfiram jest najstarszym z zatwierdzonych przez FDA leków MAUD. Hamuje mitochondrialną dehydrogenazę aldehydową, dzięki czemu gromadzi się pośredni aldehyd octowy i wywołuje reakcję alkohol-disulfiram.

Disulfiram należy stosować u wybranych pacjentów z zaburzeniami używania alkoholu, którzy mogą skorzystać z wymuszonej trzeźwości, aby można było jak najlepiej wykorzystać interwencje wspierające i psychoterapeutyczne. I wreszcie, disulfiramu nie wolno stosować u osób z alkoholową chorobą wątroby, chyba że wszystkie inne metody leczenia zawiodły, a ponowne użycie alkoholu byłoby katastrofalne.