02. Naltrekson w zaburzeniu używania alkoholu: dawkowanie, monitorowanie i bezpieczeństwo wątrobowe

Teraz będziemy mówić o naltrekson w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Jest to, przynajmniej w Stanach Zjednoczonych, najsilniejszy środek, najczęściej stosowany lek.

Doustny naltrekson został zatwierdzony przez FDA w USA w 1994 roku na podstawie zmniejszenia intensywnego picia, a nie abstynencji. Jego mechanizm działania polega na blokowaniu uwalniania endogennych opioidów w odpowiedzi na spożycie alkoholu, co zmniejsza nagradzające efekty alkoholu. Efekty są największe, gdy głód alkoholowy jest wyraźny, prawdopodobnie dlatego, że w przypadku wszystkich substancji uzależniających to faza oczekiwania na użycie substancji powoduje większe uwalnianie dopaminy niż faktyczne używanie substancji. Dotyczy to również alkoholu.

Leczenie naltreksonem można rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie, a po trzech dniach zwiększyć do 50 mg. Wielu lekarzy zaczyna od razu od 50 mg, ale według mojego doświadczenia ten schemat dawkowania łagodzi problemy żołądkowe i zmniejsza odczuwalne działania niepożądane. Jeśli naltrekson jest nieskuteczny, już po siedmiu dniach można zwiększyć dawkę do 100 mg. Rzadko widzę takie postępowanie. Lekarze zwykle pozostają przy dawce 50 mg i dodają inne leki. Jednak jeśli wątroba funkcjonuje prawidłowo i uzyskujemy częściowy efekt po naltrekson, warto rozważyć zwiększenie dawki.

Jeśli istnieją problemy z przestrzeganiem codziennego dawkowania, można stosować 100 mg w poniedziałek, 100 mg w środę i 150 mg w piątek. Jest to zasadniczo równoważnik 50 mg dziennie, ale podawany w trzech dawkach zamiast pięciu.

Pokazuję tutaj powód, dla którego ten lek został zatwierdzony na podstawie zmniejszenia intensywnego picia, a nie abstynencji. Jest to wykres pokazujący po lewej stronie neuron dopaminergiczny w VTA, czyli polu brzusznym nakrywki w śródmózgowiu, biegnący do jądra półleżącego w brzusznym prążkowiu. Uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym jest końcową drogą nagrody dla wielu substancji. Okazuje się, że w podwzgórzu uwalniasz beta-endorfiny z jądra łukowatego w odpowiedzi na spożycie alkoholu. Co robią te beta-endorfiny? Wpływają na zakończenie nerwowe neuronu dopaminergicznego VTA, wzmacniając uwalnianie dopaminy. Z drugiej strony, hamują hamujący interneuron GABA-ergiczny w VTA, który wpływa na ciało komórki. To podwójna negacja. Co to oznacza? Że to drugi mechanizm faktycznie wzmacnia uwalnianie dopaminy. Alkohol wzmacnia uwalnianie dopaminy. Jest to zwiększone przez endogenny ton opioidowy. Jak więc można to zablokować? Blokujesz to blokerem opioidowym, czyli naltreksonem.

Metaanaliza McPheeters, O’Connor, Riley i in. z 2023 roku pokazuje, że dla powrotu do intensywnego picia naltrekson w porównaniu z placebo miał współczynnik ryzyka 0,86. Zmniejsza więc powrót do intensywnego picia. Ale dla powrotu do jakiegokolwiek picia, czyli abstynencji, współczynnik ryzyka wynosi 0,95. Zasadniczo brak wpływu na abstynencję, ale umiarkowany wpływ na zmniejszenie intensywnego picia. Ponownie podkreślam, że nie są to cudowne środki. Mają być stosowane w połączeniu z leczeniem behawioralnym.

Doustny naltrekson. Jakie są jego działania niepożądane? Podawanie naltreksonu jako blokera opioidowego spowoduje zespół odstawienny u osób fizycznie uzależnionych od opioidów. Upewnij się więc, że Twój pacjent nie zamierza stosować opioidów doraźnie ani nie jest poddawany długoterminowej terapii opioidowej. Co ciekawe, ponieważ współwystępowanie zaburzeń związanych z używaniem opioidów i alkoholu jest powszechne, upewnij się, że nawet jeśli ktoś używa metamfetaminy i kokainy, które w Stanach Zjednoczonych są praktycznie zawsze zanieczyszczone fentanylem, nie istnieje ryzyko wywołania zespołu odstawienia opioidów, gdy włączasz komuś ten lek.

Częste działania niepożądane to nudności, wymioty, skurcze brzucha, podwyższone wartości prób wątrobowych, choć rzadko przy standardowym dawkowaniu, oraz ból głowy. Coś, co zaobserwowałem u kolegów, którzy byli kontrolami we własnych badaniach, to dysforia. Niektórzy ludzie faktycznie odczuwają depresję lub lęk podczas stosowania tego leku.

Unikaj stosowania naltreksonu, jeśli wartości prób wątrobowych są pięciokrotnie wyższe od górnej granicy normy, a także w ciężkim upośledzeniu czynności wątroby, klasa C w skali Child-Pugh. Nie twierdzę, że należy wykluczyć stosowanie naltreksonu przy wysokich wartościach prób wątrobowych, ale jeśli zamierzasz go stosować, upewnij się, że szybko monitorujesz, co dzieje się z tymi wartościami po rozpoczęciu leczenia.

W chorobach wątroby, zarówno przy doustnym, jak i iniekcyjnym naltrekson, podczas badań klinicznych obserwowano przypadki zapalenia wątroby i klinicznie istotnej dysfunkcji wątroby, ale nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby ani zgonów. Dlatego FDA zaleca ostrzeganie pacjentów o ryzyku uszkodzenia wątroby i doradzanie im, aby natychmiast szukali pomocy medycznej, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy ostrego zapalenia wątroby – w takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie naltreksonu. Stężenia doustnego naltreksonu w wyrównanej i niewyrównanej marskości wątroby są znacznie podwyższone. Ponieważ mamy bardzo szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego dla tego leku, nie jest to tak złe, ale mogą wystąpić zwiększone działania niepożądane.

W przypadkach marskości wątroby można zastosować niższą dawkę, na przykład 25 mg. Farmakokinetyka naltreksonu w iniekcjach nie ulega zmianie w łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu czynności wątroby, ale nie przeprowadzono odpowiednich badań w ciężkim upośledzeniu czynności wątroby, ponownie klasa C w skali Child-Pugh.

Jak powinniśmy dostosować naltrekson w przypadku choroby wątroby? Obawy dotyczące hepatotoksyczności i zmienionej farmakokinetyki leżą u podstaw wielu przypadków stosowania naltreksonu. Uważam, że to niefortunne, ponieważ w wielu przypadkach okaże się, że po rozpoczęciu stosowania naltreksonu u osoby z podwyższonymi wartościami prób wątrobowych lub nawet u osoby z marskością wątroby, która czeka na liście do przeszczepu, nie tylko wartości prób wątrobowych spadną, ale jeśli możesz powstrzymać kogoś od picia, możesz pomóc mu doczekać ratującego życie przeszczepu wątroby.

Doświadczenie kliniczne w wielu raportach potwierdza bezpieczne stosowanie naltreksonu u osób z chorobami wątroby, mimo przejściowego podwyższenia transaminaz, które występuje u około 1,5% osób przyjmujących naltrekson i prawie 1% osób przyjmujących placebo.

W badaniu 160 pacjentów przeprowadzonym przez Ayyala i wsp., 63% miało alkoholową chorobę wątroby, 30% miało marskość wątroby, a 14% miało niewyrównaną marskość wątroby. We wszystkich trzech grupach zaobserwowano poprawę wartości AST i ALT podczas leczenia naltreksonem. Możemy więc stwierdzić, że naltrekson jest bezpieczny u osób z chorobą wątroby, w tym z wyrównaną marskością wątroby, ale należy zachować większą ostrożność w przypadku niewyrównanej marskości wątroby, prowadząc bardzo dokładne monitorowanie.

Porozmawiajmy o naltrekson o przedłużonym uwalnianiu, który w Stanach Zjednoczonych jest coraz częściej stosowany, ponieważ receptariusze stają się mniej restrykcyjne. W 2006 roku pierwszy naltrekson w iniekcjach został zatwierdzony do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Jest to zastrzyk 380 mg, który podaje się w głęboki mięsień pośladkowy co cztery tygodnie, zwykle na przemian po obu stronach. Blokuje receptory opioidowe przez cały miesiąc, a jego wpływ na intensywne picie jest największy u osób, które zachowały co najmniej cztery dni abstynencji przed rozpoczęciem leczenia. W tej grupie leczenie poprawiło wskaźniki ciągłej abstynencji, a także zmniejszyło intensywne picie.

Czy wymóg abstynencji jest dużym ograniczeniem? Po pierwsze, wielu z nas chciałoby zobaczyć, jak pacjenci tolerują doustny naltrekson, zanim przejdą na formę iniekcyjną. Więc albo uzyskali cztery dni abstynencji podczas detoksykacji, albo byli już na doustnym naltrekson przed przejściem na iniekcje. Więc w praktyce nie ogranicza to zbytnio naszego stosowania tego leku.

Działania niepożądane. Jest to dość duża objętość do wstrzyknięcia, więc występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Mogą wystąpić nudności i wymioty, ale rzadziej niż przy formie doustnej. Może wystąpić zespół odstawienny opioidów u osób uzależnionych. Ponownie, depresja, podwyższone wartości prób wątrobowych. Jeśli ktoś trafi na pogotowie, na przykład ze złamaną ręką, a jest na iniekcjach, powinien być w miejscu pod nadzorem medycznym, ponieważ aby przełamać blokadę, prawdopodobnie trzeba będzie zastosować wyższe dawki opioidu.

Następny slajd pokazuje dobrą metaanalizę Murphy’ego i wsp., przedstawiającą wielkość efektu dla zmniejszenia liczby dni intensywnego picia. Zarówno liczba dni picia, jak i liczba dni intensywnego picia są umiarkowanie znacząco zmniejszone przez naltrekson o przedłużonym uwalnianiu.

Kluczowe punkty w tej sekcji: Doustny i iniekcyjny naltrekson są lekami zatwierdzonymi przez FDA do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu i faktycznie są najczęściej stosowanymi środkami. Naltrekson blokuje receptory mu-opioidowe, zmniejszając tym samym nagradzające efekty alkoholu, co bardziej wpływa na zmniejszenie intensywnego picia niż na abstynencję.

Naltrekson jest dobrze udokumentowanym skutecznym leczeniem zaburzeń związanych z używaniem alkoholu w połączeniu z leczeniem behawioralnym, AA itp. Naltrekson może być bezpiecznie stosowany u osób z alkoholową chorobą wątroby. Im cięższa choroba wątroby, tym dokładniejsze monitorowanie należy prowadzić podczas obserwacji.