Text version
Rzeczywisty potencjał nadużywania leków stosowanych w bezsenności
Bezsenność jest bardzo częstą dolegliwością zgłaszaną w praktyce klinicznej. Leczeniem pierwszego wyboru o udowodnionej skuteczności są interwencje psychospołeczne – poprawa higieny snu oraz terapia poznawczo-behawioralna. U pacjentów, u których leczenie psychospołeczne nie przynosi wystarczającej odpowiedzi, dostępnych jest kilka grup leków zatwierdzonych przez FDA. Ponadto niektóre leki niezatwierdzone przez FDA do leczenia bezsenności są powszechnie stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi.
Istotnym kryterium decyzji terapeutycznej lekarza jest ryzyko nadużywania danego leku. Ma to szczególne znaczenie w przypadku leków stosowanych przewlekle, do których należą preparaty stosowane w bezsenności. Podstawowym wyznacznikiem ryzyka nadużywania jest klasyfikacja leku w ramach Controlled Substances Act (CSA). Harmonogramy numerowane są od 1 do 5; im wyższy numer harmonogramu, tym niższe ryzyko nadużywania.
Jednakże system klasyfikacji jest niekiedy oparty na ograniczonych dowodach lub ich braku – dotyczy to zwłaszcza leków zatwierdzonych przez FDA przed 2010 rokiem. W tym właśnie roku FDA po raz pierwszy nałożyła obowiązek przeprowadzenia jawnych badań potencjału nadużywania u ludzi dla wszystkich nowych leków psychoaktywnych.
Dane rzeczywiste z systemu zgłoszeń działań niepożądanych FDA
Aby wypełnić tę lukę informacyjną, Saskin i współpracownicy wykorzystali dane z praktyki klinicznej uzyskane w ramach systematycznego przeglądu systemu FDA Adverse Event Reporting System. Jako miarę ryzyka nadużywania dla danego leku przyjęto odsetek indywidualnych zgłoszeń przypadków działań niepożądanych zakodowanych jako nadużywanie, uzależnienie lub zespół odstawienny. Odsetek ten porównano dla sześciu różnych grup leków stosowanych w leczeniu bezsenności, niezależnie od tego, czy dany lek był zatwierdzony przez FDA do tego wskazania.
W analizie zastosowano dwie powszechnie stosowane metody statystyczne – iloraz szans zgłaszania (reporting odds ratio) oraz proporcjonalny iloraz zgłaszania (proportional reporting ratio) – w celu oceny, czy poszczególne leki istotnie różniły się odsetkiem przypadków zakodowanych jako nadużywanie, uzależnienie lub zespół odstawienny.
Rankingi nie korelowały z klasyfikacją CSA
Badanie wykazało, że ranking odsetka przypadków nie zawsze pokrywał się z klasyfikacją leków w ramach CSA.
- Najwyższy odsetek przypadków odnotowano dla benzodiazepin, przy czym leki zatwierdzone w jakimkolwiek wskazaniu uzyskały nieznacznie wyższy odsetek niż leki zatwierdzone wyłącznie w bezsenności. Co istotne, oba rodzaje benzodiazepin są klasyfikowane w harmonogramie 4, co wskazuje na niski potencjał nadużywania, jednak wymagający kontroli.
- Kolejny pod względem wysokości odsetek przypadków dotyczył trazodonu i doksepiny. Oba te leki są nitrójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, które nie są objęte żadną klasyfikacją, to znaczy nie są uznawane za posiadające jakiekolwiek ryzyko nadużywania.
- Następny w kolejności odsetek przypadków odnotowano dla leków Z, takich jak zolpidem, które również są klasyfikowane w harmonogramie 4.
- Najniższy odsetek przypadków stwierdzono dla rametelonu oraz antagonistów podwójnego receptora oreksyny, takich jak suworeksant, powszechnie określanych skrótem DORA. Żaden z tych leków nie podlega klasyfikacji.
Ograniczenia badania
Przedstawione wyniki mogą być przydatne dla klinicystów, jednak należy mieć na uwadze kilka istotnych ograniczeń metodologicznych.
Po pierwsze, system FDA Adverse Event Reporting System opiera się na spontanicznych zgłoszeniach dokonywanych przez lekarzy lub pacjentów. W związku z tym częstość przypadków z działaniami niepożądanymi może być niedoszacowana i może ulegać wahaniom w zależności od ekspozycji medialnej danego leku.
Po drugie, zgłoszenia przypadków nie są oceniane pod kątem związku przyczynowo-skutkowego. W najlepszym razie dane te odzwierciedlają jedynie pozorne skojarzenie między lekiem a działaniem niepożądanym.
Po trzecie, obie zastosowane metody statystyczne są podatne na kilka rodzajów błędów systematycznych. Pewien stopień zaufania do uzyskanych wyników uzasadnia fakt, że obie metody statystyczne generowały taki sam wzorzec wyników.
Wnioski kliniczne
Podstawowy wniosek jest następujący: lekarze nie powinni opierać się wyłącznie na klasyfikacji CSA przy ocenie ryzyka nadużywania leków stosowanych w bezsenności. Niniejsze dane rzeczywiste sugerują, że ramelteon lub DORA stanowią najlepszy wybór terapeutyczny w bezsenności, gdy ryzyko nadużywania jest istotną przesłanką kliniczną. Dotyczy to pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych, takich jak pacjenci z osobistym wywiadem w kierunku takich zaburzeń lub ci, u których przewiduje się długotrwałe stosowanie leku.
Niestety, brakuje bezpośrednich porównań skuteczności między rameteleonem a DORA. Pośrednie porównania sieciowe sugerują, że DORA wykazują większą skuteczność niż ramelteon. W związku z tym DORA rekomendowane są jako lek pierwszego wyboru u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych.
U pacjentów, u których DORA nie stanowią właściwego wyboru ze względu na klasyfikację w harmonogramie 4, koszty lub bariery ubezpieczeniowe, sugeruje się doksepinę. Na podstawie pośrednich porównań sieciowych doksepina wykazuje większą skuteczność niż ramelteon. Jako lek generyczny, doksepina jest znacznie tańsza niż ramelteon lub DORA. U pacjentów dobrze tolerujących aktualnie stosowany lek na bezsenność nie zaleca się zmiany terapii.
