Text version

Semaglutyd a wczesne nieprawidłowości metaboliczne w schizofrenii

W dzisiejszym wydaniu Quick Take omówię badanie kliniczne z zastosowaniem agoniście GLP-1 u pacjentów ze schizofrenią i nieprawidłowościami metabolicznymi. Skupię się na semaglutydie — agoniście receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1).

Agoniści GLP-1 to oczywiście leki stosowane w redukcji masy ciała, sprzedawane pod nazwami handlowymi takimi jak Wegovy czy Zepbound, po które sięga w Stanach Zjednoczonych wiele osób z kręgów celebryckich. Biorąc pod uwagę, że wielu pacjentów ze schizofrenią zmaga się z nadwagą, podejrzewam, że część z Państwa — zwłaszcza ci, którzy chętnie sięgają po nowości terapeutyczne — stosuje już agoniści GLP-1 w celu kontroli masy ciała lub poważnie to rozważa. Z tego względu omawiane badanie kliniczne zasługuje na szczególną uwagę.

WHO redefiniuje otyłość jako chorobę przewlekłą

Zanim przejdę do szczegółów badania, warto zaznaczyć, że omawiany artykuł ukazuje się w ważnym momencie — Światowa Organizacja Zdrowia opublikowała właśnie swoje pierwsze wytyczne dotyczące otyłości. Dokument ten zawiera istotne stwierdzenie, że otyłość jest złożoną, nawracającą chorobą przewlekłą, wymagającą postępowania analogicznego do innych chorób przewlekłych — w tym długoterminowego leczenia farmakologicznego, podobnie jak w przypadku nadciśnienia tętniczego.

Powszechnie akceptujemy konieczność stosowania leków hipotensyjnych przez całe życie, nie ograniczając terapii do leczenia doraźnego. Oczywiście, podobnie jak w przypadku leków przeciwnadciśnieniowych, farmakoterapia otyłości jest najskuteczniejsza w połączeniu z modyfikacją stylu życia. Agoniści GLP-1 nie są zatem cudownym rozwiązaniem samym w sobie — docelowo powinni stanowić element kompleksowego podejścia terapeutycznego.

Projekt i metodologia badania

Przejdźmy teraz do badania klinicznego z zastosowaniem semaglutydu jako leczenia uzupełniającego u pacjentów ze schizofrenią leczonych olanzapiną lub klozapiną. Badanie zostało opublikowane w grudniu 2025 roku w JAMA Psychiatry, z Marie Sass jako pierwszą autorką. Było to randomizowane badanie z podwójnym zaślepieniem i kontrolą placebo, przeprowadzone w trzech ośrodkach klinicznych w Danii.

Kryteria kwalifikacji obejmowały: rozpoznanie zaburzenia ze spektrum schizofrenii oraz cukrzycę lub wczesne zaburzenia glikemii, zdefiniowane jako hemoglobina A1c z wartością odcięcia wynoszącą 5,4%. Jest to wartość nieco niższa niż dobrze znany Państwu próg 5,7% stosowany w wytycznych diabetologicznych jako górna granica normy. Autorzy przekonująco argumentują jednak, że ryzyko metaboliczne zaczyna narastać już powyżej 5,4%, co czyni tę niższą wartość lepszym punktem odniesienia dla działań profilaktycznych.

W badaniu wymagano również, aby pacjenci byli leczeni lekami przeciwpsychotycznymi przez okres krótszy niż pięć lat, co pozwoliło uniknąć problemu wynikającego z przewlekłości leczenia. Co istotne, warunkiem uczestnictwa było stosowanie jednego z dwóch leków przeciwpsychotycznych o wysokim ryzyku metabolicznym — olanzapiny lub klozapiny.

Kluczowe parametry badania:

• Czas trwania: 26 tygodni
• Interwencja: semaglutyd w dawce 1 mg podskórnie co miesiąc (co można rozpoznać jako dawkę niską)
• Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana hemoglobiny A1c od wartości wyjściowej do 26. tygodnia
• Drugorzędowe punkty końcowe: szereg zmiennych metabolicznych i psychiatrycznych

Wyniki i kliniczne punkty końcowe

Do badania włączono 73 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji. Była to w przeważającej mierze populacja rasy białej, z przewagą kobiet nad mężczyznami i średnim wiekiem wynoszącym 35 lat. Średnie BMI wynosiło około 36, co kwalifikowało większość uczestników do kategorii otyłości, a średni czas leczenia klozapiną lub olanzapiną wynosił zaledwie jeden rok.

Dobre wiadomości: interwencja przyniosła oczekiwane efekty. U pacjentów leczonych semaglutydem stwierdzono obniżenie hemoglobiny A1c o 0,25% w porównaniu z placebo. Spowodowało to przejście niemal 50% leczonych pacjentów z tej kohorty do kategorii niskiego ryzyka metabolicznego, poniżej progu 5,4%.

Poniższe dane jeszcze bardziej konkretyzują uzyskane wyniki:

• Grupa interwencyjna utraciła 8,7 kg (19 funtów) masy ciała.
• Masa ciała w grupie placebo pozostała zasadniczo stabilna.
• Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie parametrów lipidowych ani ciśnienia tętniczego, co prawdopodobnie wynika ze zbyt krótkiego czasu trwania badania i braku przewlekłości w badanej populacji.

Nie zaobserwowano również różnic w zakresie psychopatologii, co jest wynikiem pożądanym. Co interesujące, odnotowano zmniejszenie uzależnienia od nikotyny mierzonego skalą Fagerströma — jest to wynik bardzo korzystny. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, w tym zaparcia, stanowiły najczęstszy problem, choć nie ograniczały się wyłącznie do grupy leczonej.

Implikacje kliniczne dla pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi

Badanie to ma istotne znaczenie, ponieważ dowodzi, że agoniści GLP-1 są skuteczni u naszych pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi — co nie było z góry przesądzone. Istniały obawy, że lek przeciwpsychotyczny może fizjologicznie antagonizować działanie dodanego agoniście GLP-1, jednak okazały się one bezpodstawne. Doceniam również to, że nie włączono do badania dowolnych pacjentów ze schizofrenią, lecz wyselekcjonowano grupę wysokiego ryzyka, w której leczenie internistyczne ma szczególne znaczenie dla redukcji długoterminowej chorobowości i śmiertelności.

Sama redukcja masy ciała ma istotne znaczenie dla pacjentów, ponieważ przyrost masy ciała jest jedną z głównych przyczyn przerywania leczenia lub czynnikiem dyskwalifikującym próbę włączenia leku przeciwpsychotycznego. Wczesne zastosowanie agoniście GLP-1 w celu osłabienia lub zapobiegania przyrostowi masy ciała może zatem zwiększyć adherencję terapeutyczną i — przykładowo — częstość stosowania klozapiny, nawet jeśli inne parametry, takie jak hemoglobina A1c, ciśnienie tętnicze czy cholesterol, nie ulegną istotnej zmianie.

Żywię również nadzieję, że agoniści GLP-1 mogą stać się nowym podejściem terapeutycznym w leczeniu uzależnień, biorąc pod uwagę ich prawdopodobny wpływ na centralne obwody nagrody, wykraczający poza regulację łaknienia i sytości. Jak wspomniałem, zaobserwowano to właśnie w omawianym badaniu w kontekście uzależnienia od nikotyny. Nie oceniano uzależnienia od alkoholu, ale badana populacja faktycznie nie prezentowała klinicznych cech alkoholizmu.

Praktyczne zastosowanie i kierunki przyszłych badań

To bynajmniej nie koniec tej historii, lecz koniec jej początku. Możemy teraz przejść do ustalania optymalnych zasad stosowania tych leków, nie zaś do rozważania, czy w ogóle powinniśmy je stosować. Kto powinien wchodzić w skład zespołu terapeutycznego pacjenta? Jak wiele może zrobić psychiatra samodzielnie? Kiedy niezbędna jest współpraca z lekarzem pierwszego kontaktu lub endokrynologiem?

Pozostaję nierozwiązana kwestia kosztów i równości dostępu do leczenia, choć spodziewam się, że ceny agonistów GLP-1 z czasem spadną i pojawią się formy doustne. Warto odnotować, że Wegovy stał się dostępny w Stanach Zjednoczonych na początku stycznia 2026 roku właśnie w postaci tabletki doustnej.

W wymiarze klinicznym musimy teraz ustalić optymalne zasady stosowania tych leków, w tym kryteria priorytetyzacji pacjentów. Zdecydowanie uważam, że pacjenci leczeni klozapiną, a w pewnym stopniu również olanzapiną, u których zmiana leku jest trudna, należą do grupy wymagającej aktywnego zarządzania ryzykiem metabolicznym — w tym wczesnego włączania agonistów GLP-1. W przypadku leków psychiatrycznych, takich jak klozapina, mogą istnieć szczególne zastrzeżenia: klozapina wywołuje hipomotylność przewodu pokarmowego, a agoniści GLP-1 mogą zwiększać ryzyko niedrożności jelit, wpływając również na czas pasażu jelitowego.

Profilaktyka może poprawić długoterminowe wyniki leczenia

W przyszłości być może będziemy stosować agonistów GLP-1 profilaktycznie — nie tylko jako leczenie po latach przyrostu masy ciała i akumulacji chorób somatycznych. Przypuszczam, że nasi pacjenci mogą dłużej wytrwać w leczeniu psychiatrycznym, jeśli zapobiegniemy przyrostowi masy ciała, o czym wspomniałem wcześniej. Być może również będą żyli dłużej, choć to ostatnie wymaga jeszcze udowodnienia, ponieważ hemoglobina A1c jest zastępczym wskaźnikiem wynikowym — choć dobrze ugruntowanym.

Aby uzyskać jednoznaczną odpowiedź na pytanie, czy stosowanie tych leków może poprawić wskaźniki śmiertelności u naszych pacjentów, będziemy potrzebować długoterminowych badań z twardymi punktami końcowymi, obejmującymi zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon.

Wnioski końcowe

W badaniu Sass agonista GLP-1 — semaglutyd — istotnie zredukował masę ciała i cofnął początkowe nieprawidłowości metaboliczne u pacjentów ze schizofrenią leczonych olanzapiną lub klozapiną przez okres krótszy niż pięć lat.

To ekscytujący czas dla psychiatrów zainteresowanych medycyną somatyczną, którzy dążą do holistycznego leczenia pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak schizofrenia, uwzględniając zarówno objawy psychopatologiczne, jak i chorobowość oraz śmiertelność somatyczną. Do tej pory dysponowaliśmy jedynie metforminą lub topiramatem w leczeniu przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwpsychotycznymi, a żaden z tych leków nie wykazywał zadowalającej skuteczności.

Jestem przekonany, że agoniści GLP-1 okażą się prawdziwą przełomową zmianą nie tylko dla medycyny ogólnej, ale i dla psychiatrii. Jest to dynamicznie rozwijająca się dziedzina, w której kilka agonistów GLP-1 jest już dostępnych na rynku lub pozostaje w fazie rozwoju — zarówno o większej sile działania niż semaglutyd, jak i w formie tabletek do codziennego stosowania, choć — jak wspomniałem — semaglutyd jest już również dostępny w formie doustnej.

Będę Państwa na bieżąco informował o nowych osiągnięciach, gdy agoniści GLP-1 jako klasa leków będą coraz mocniej — i w pozytywny sposób — zakorzeniali się w naszej dziedzinie, a także jeśli pojawią się nowe doniesienia dotyczące stosowania tych leków u pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi.