04. Dysfunkcja seksualna indukowana lekami przeciwdepresyjnymi: mechanizmy, uwarunkowania genetyczne i częstość występowania

W tej części omówimy dysfunkcje seksualne wywołane przez leki przeciwdepresyjne – ich mechanizmy oraz częstość występowania.

Badacze próbowali określić, w których obszarach mózgu mogą powstawać te problemy, szczególnie w związku ze stosowaniem leków. W badaniu obrazowym dotyczącym dysfunkcji seksualnych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi, 18 heteroseksualnych mężczyzn bez depresji otrzymywało przez siedem dni każdy z następujących preparatów: 20 mg paroksetyny, 150 mg bupropionu lub placebo, w randomizowanym schemacie krzyżowym. Pomiędzy kolejnymi fazami stosowania leków obowiązywał tygodniowy okres przerwy. Uczestnicy oglądali bodźce erotyczne i nieerotyczne w randomizowanym, podwójnie zaślepionym schemacie wewnątrzgrupowym, z seryjnymi badaniami fMRI.

Gdy mężczyźni oglądali film erotyczny podczas przyjmowania placebo, w porównaniu z bodźcem nieerotycznym, aktywowały się: przedni zakręt obręczy, ciało migdałowate oraz podwzgórze. Paroksetyna zmniejszała aktywację mózgu w wielu obszarach przedniego zakrętu obręczy, środkowego zakrętu obręczy oraz struktur śródmózgowia, takich jak jądro półleżące i brzuszne prążkowie, w porównaniu z placebo.

Natomiast po podaniu bupropionu obserwowano zwiększoną aktywność w tych samych obszarach, a ponadto większą aktywność ciała migdałowatego i wzgórza – wyraźnie wyższą niż w przypadku placebo i znacznie wyższą niż po paroksetynie.

Wynika z tego, że paroksetyna wywiera negatywny wpływ na różne obszary mózgu związane z przetwarzaniem bodźców erotycznych, podczas gdy bupropion zwiększa aktywność tych obszarów, potencjalnie poprawiając funkcje seksualne.

Oceniano również rolę czynników genetycznych w powstawaniu dysfunkcji seksualnych. W badaniu z udziałem 81 osób w wieku 18–40 lat, u których na początku nie stwierdzono dysfunkcji seksualnych, oceniano te zaburzenia za pomocą kwestionariusza CSFQ po włączeniu SSRI z powodu dużej depresji.

Genotyp GG polimorfizmu 5-HT2A -1438 był związany z dysfunkcjami seksualnymi u pacjentów z dużą depresją leczonych SSRI, w porównaniu z osobami posiadającymi genotyp GA lub AA. Genotyp GG okazał się istotnym predyktorem niższych wyników w zakresie pobudzenia seksualnego, szczególnie u kobiet.

W kolejnym badaniu obejmującym 115 ambulatoryjnych pacjentów w wieku 15–40 lat, leczonych SSRI z powodu dużej depresji i ocenianych za pomocą kwestionariusza CSFQ, wykazano, że wariant insercyjno-delecyjny regionu promotorowego SLC6A4, kodującego transporter serotoniny, był związany z dysfunkcjami seksualnymi. W badaniu stwierdzono również różnice związane z płcią, dotyczące stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Kobiety z genotypem LL stosujące doustną antykoncepcję miały ośmiokrotnie wyższe ryzyko dysfunkcji seksualnych w porównaniu z kobietami niestosującymi antykoncepcji hormonalnej. Należy zatem brać pod uwagę, że u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne dysfunkcje seksualne mogą być związane zarówno z antykoncepcją, jak i z przyjmowanym lekiem przeciwdepresyjnym.

Serretti i Chiesa przeprowadzili metaanalizę dotyczącą częstości występowania dysfunkcji seksualnych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi. Na wykresie placebo widoczne jest jako czwarty słupek od lewej i stanowi punkt odniesienia. Trzy leki wykazały niższe wskaźniki dysfunkcji seksualnych niż placebo: bupropion, nefazodon i agomelatyna. Środkową grupę tworzą głównie SNRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, które wykazują pośredni wpływ – dysfunkcje seksualne wystąpiły u około 45% pacjentów przyjmujących te leki. Po prawej stronie widoczna jest grupa SSRI oraz wenlafaksyna, która działa jako inhibitor wychwytu serotoniny jedynie w dawkach powyżej 150 mg na dobę. W tej grupie dysfunkcje seksualne dotyczą około 70% pacjentów. Są to niepokojące liczby, którym należy poświęcić odpowiednią uwagę.

Jednym ze sposobów postępowania jest włączenie od początku lub zamiana na leki przeciwdepresyjne rzadziej wywołujące dysfunkcje seksualne. Wspomniano już, że SSRI, wenlafaksyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz doustne IMAO mogą powodować tego rodzaju zaburzenia.

Do leków o niewielkim negatywnym wpływie na funkcje seksualne należą: bupropion – w badaniach stosowano jego postać SR; mirtazapina; nefazodon; transdermalny system podawania selegiliny, będący przezskórnym IMAO; reboksetyna, inhibitor wychwytu noradrenaliny; duloksetyna i deswenlafaksyna, będące nowszymi SNRI; a także wilazodon, wortioksetyna, agomelatyna oraz – najnowszy z tej grupy – gepiron ER, które wykazują atypowy wpływ na neuroprzekaźniki.

Omówię teraz przetrwałe zaburzenia seksualne po odstawieniu SSRI, znane jako PSSD. Zostały one uznane przez EMA w 2019 roku, jednak FDA, DSM-5-TR ani ICD-11 nie wyodrębniają ich jako odrębnej jednostki chorobowej. Zespół ten opiera się na doniesieniach pacjentów i nie ma dotychczas opublikowanych badań naukowych na ten temat.

PSSD opisuje się jako dysfunkcje seksualne pojawiające się w trakcie leczenia i utrzymujące się po odstawieniu SSRI, SNRI lub TCA. Proponowane kryteria diagnostyczne obejmują trwałe zmiany w zakresie czucia somatycznego, czyli dotykowego, lub erogennego, czyli seksualnego lub genitalnego, po leczeniu SSRI.

Do najczęstszych dolegliwości należą: znieczulenie lub drętwienie narządów płciowych, słaby lub pozbawiony przyjemności orgazm, obniżone libido, trudności z wytryskiem oraz zmniejszone nawilżenie pochwy. Mamy więc do czynienia z praktycznie całościową dysfunkcją seksualną. Pacjenci zgłaszają również problemy emocjonalne i poznawcze oraz obniżoną jakość życia.

Ważne jest odróżnienie tych objawów od dysfunkcji seksualnych związanych z nawrotem choroby podstawowej, takiej jak zaburzenia lękowe lub depresja, z powodu których przepisano lek przeciwdepresyjny. Warto też zauważyć, że bupropion, znany jako antidotum na dysfunkcje seksualne wywołane przez SSRI, okazał się nieskuteczny w PSSD, co sugeruje odmienną etiologię tego zespołu. Zdecydowaną większość pacjentów stanowią mężczyźni.

Częstość występowania PSSD jest rzadka, biorąc pod uwagę liczbę przepisywanych na świecie leków serotoninergicznych. Ocena potencjalnych, modyfikowalnych przyczyn obejmuje identyfikację nawrotu choroby podstawowej – wymagającą zastosowania narzędzi oceny zgłaszanych przez pacjenta wyników, takich jak PHQ-9, GAD-7 itp. – a także zebranie wywiadu seksualnego w celu wykluczenia innych możliwych przyczyn dysfunkcji seksualnych.

Obecnie postępowanie obejmuje przede wszystkim leczenie zidentyfikowanych medycznych i psychiatrycznych przyczyn dysfunkcji seksualnych, takich jak palenie tytoniu, zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych, nawrót zaburzeń lękowych lub depresji. Potencjalne leczenie może obejmować terapię nawracającego lęku lub innego zaburzenia psychiatrycznego za pomocą leku niebędącego inhibitorem wychwytu serotoniny lub psychoterapię.

Nie przeprowadzono dotychczas badań prospektywnych, ponieważ PSSD jest stanem rzadkim, a liczba uczestników potrzebna do oceny tego zjawiska przed włączeniem leku serotoninergicznego byłaby astronomiczna. Mogą Państwo spotykać się z takimi skargami w praktyce klinicznej. Rzeczywista etiologia pozostaje niejasna, dlatego należy wykluczyć modyfikowalne przyczyny lub nawrót choroby podstawowej.

Podsumowując kluczowe punkty: różnice w obrazowaniu fMRI mózgu u mężczyzn oglądających film nieerotyczny w porównaniu z erotycznym wykazały negatywny wpływ paroksetyny – SSRI – na przedni zakręt obręczy, przedni i tylny środkowy zakręt obręczy oraz struktury śródmózgowia, takie jak jądro półleżące i brzuszne prążkowie, a także na oceny funkcji seksualnych. Natomiast bupropion, inhibitor wychwytu noradrenaliny i dopaminy, był związany ze zwiększoną aktywacją mózgu w tych samych obszarach, a także w ciele migdałowatym i wzgórzu.

Czynniki genetyczne odgrywają rolę w dysfunkcjach seksualnych ocenianych za pomocą kwestionariusza CSFQ. Stwierdzono ich związek z genotypem GG polimorfizmu 5-HT2A -1438 oraz z regionem promotorowym SLC6A4 transportera serotoniny – przy czym ten ostatni wiązał się z ośmiokrotnie wyższym ryzykiem dysfunkcji seksualnych u kobiet z genotypem LL stosujących doustną antykoncepcję.

Duże badanie dotyczące częstości dysfunkcji seksualnych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi wykazało zróżnicowanie w zależności od klasy leku: dysfunkcje seksualne wystąpiły u 70–80% pacjentów przyjmujących SSRI, u 45% pacjentów stosujących SNRI lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, a u osób przyjmujących bupropion lub agomelatynę – u mniej niż 10%, czyli na poziomie zbliżonym do placebo.

Poszczególne badania wykazały również niskie wskaźniki dysfunkcji seksualnych w przypadku wortioksetyny, wilazodonu, mirtazapiny, transdermalnego systemu podawania selegiliny, nefazodonu oraz gepiron ER.