Text version
SSRI i antykoagulanty: zwiększone ryzyko krwawienia
Do poważnych działań niepożądanych SSRI należy zwiększone ryzyko istotnych krwawień, w tym krwawień z przewodu pokarmowego oraz krwotoków wewnątrzczaszkowych. W przypadku monoterapii SSRI i przy braku innych czynników ryzyka ryzyko bezwzględne pozostaje stosunkowo niewielkie.
Co jednak w sytuacji, gdy pacjent przyjmuje równocześnie doustny antykoagulant — taki jak warfaryna lub jeden z nowszych bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC), np. apiksaban lub riwaroksaban? Nowa metaanaliza zgromadziła dostępne dane, aby odpowiedzieć właśnie na to pytanie: o ile wzrasta ryzyko krwawienia przy skojarzeniu SSRI z antykoagulantami?
Metaanaliza ujawnia istotne ryzyko
Autorzy przeprowadzili przegląd badań klinicznych i obserwacyjnych oceniających ryzyko poważnych krwawień przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i doustnych antykoagulantów. Poważne krwawienie zdefiniowali jako:
- krwawienie wymagające hospitalizacji,
- krwawienie wymagające przetoczenia krwi,
- obniżenie stężenia hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl.
Chociaż nie zidentyfikowano żadnych randomizowanych badań klinicznych, badaczom udało się wyselekcjonować 14 badań obserwacyjnych:
- 7 badań kohortowych,
- 7 zagnieżdżonych badań kliniczno-kontrolnych.
Po wykluczeniu 6 badań, których wyników nie można było łączyć, do metaanalizy włączono 8 badań obejmujących łącznie 98 000 pacjentów.
Badanie wykazało podwyższony współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,35 dla poważnych krwawień w przypadku dołączenia SSRI do terapii doustnym antykoagulantem. Podwyższone ryzyko było znamienne statystycznie, z przedziałem ufności wynoszącym 1,14–1,58.
Download PDF and other files
Bazowe ryzyko krwawienia w kontekście klinicznym
Dla lepszego zobrazowania skali zjawiska warto przywołać bazowe ryzyko u pacjentów stosujących wyłącznie warfarynę:
- Roczna częstość poważnych krwawień: 2–5%
- Roczna częstość śmiertelnych krwawień: 0,5–1%
Na tę zmienność wpływa szereg czynników, w tym:
- podeszły wiek,
- płeć żeńska,
- niedostateczna kontrola antykoagulacji,
- wywiad krwawień,
- choroby wątroby lub nerek,
- stosowane jednocześnie inne leki.
Wyższe ryzyko w przypadku bezpośrednich doustnych antykoagulantów
Warfaryna została w znacznej mierze zastąpiona przez nowsze bezpośrednie doustne antykoagulanty w najczęstszych wskazaniach, takich jak niezastawkowe migotanie przedsionków oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Leki te oferują porównywalną lub lepszą skuteczność bez konieczności rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia. Działają bezpośrednio: apiksaban, edoksaban i riwaroksaban hamują czynnik krzepnięcia Xa, natomiast dabigatran bezpośrednio hamuje trombinę. Ryzyko poważnego krwawienia jest istotnie niższe przy stosowaniu apiksabanu, edoksabanu i dabigatranu w małej dawce w porównaniu z warfaryną; nie stwierdzono istotnej różnicy w przypadku dabigatranu w dużej dawce ani riwaroksabanu.
Ponieważ bezpośrednie doustne antykoagulanty stały się preferowaną opcją terapeutyczną w leczeniu najczęstszych wskazań, autorzy przeprowadzili odrębną analizę wtórną w celu oceny ryzyka poważnego krwawienia u pacjentów przyjmujących jednocześnie SSRI i DOAC. Na podstawie 4 badań łączny współczynnik ryzyka poważnego krwawienia wzrósł do 1,47, z nieco szerszym, lecz nadal znamiennym statystycznie przedziałem ufności wynoszącym 1,03–2,10.
Ograniczenia badania: wiek i płeć jako istotne modyfikatory ryzyka
Autorzy wskazują, że jednym z ograniczeń badań włączonych do metaanalizy jest brak stratyfikacji według wieku w większości z nich. W jedynym badaniu, w którym stratyfikację przeprowadzono, odnotowano następujące wyniki:
- Pacjenci w wieku 75 lat i starsi: istotnie podwyższone ryzyko (HR 1,95)
- Pacjenci poniżej 75. roku życia: brak istotnego wzrostu ryzyka
- Kobiety: istotnie podwyższone ryzyko (HR 2,06)
- Mężczyźni: nieistotny statystycznie wzrost ryzyka (HR 1,45)
Ponadto, ponieważ wszystkie 8 włączonych badań miało charakter obserwacyjny, istnieje ryzyko błędu systematycznego wynikające z obecności niezidentyfikowanych czynników zakłócających. Autorzy próbowali ograniczyć to ryzyko poprzez ocenę każdego badania pod kątem adekwatności grupy kontrolnej i innych potencjalnych źródeł błędu. Cztery badania obarczone poważnym ryzykiem błędu zostały wykluczone, a przeprowadzona analiza wtórna wykazała wyniki spójne z analizą pierwotną.
W badaniu obserwacyjnym niezwykle trudno jest przewidzieć wszystkie możliwe czynniki zakłócające — nie można wykluczyć, że istnieje jakiś niezidentyfikowany czynnik kliniczny zwiększający ryzyko poważnego krwawienia u pacjentów z wskazaniem do leczenia lekiem przeciwdepresyjnym.
Download PDF and other files
Mechanizm zwiększonego ryzyka krwawienia
Najbardziej przekonującym dowodem wskazującym na brak efektu zakłócającego wynikającego z wskazania klinicznego jest, moim zdaniem, badanie, w którym przeprowadzono stratyfikację według rodzaju leku przeciwdepresyjnego. Wykazano, że ryzyko poważnego krwawienia było istotnie zwiększone jedynie po dołączeniu SSRI do doustnej terapii antykoagulacyjnej, natomiast nie dotyczyło to trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, przy których ryzyko ulegało nieistotnemu zmniejszeniu. Choć nie można całkowicie wykluczyć obecności czynników zakłócających związanych z decyzją o wyborze trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego zamiast SSRI, możliwe jest, że różnica w ryzyku poważnego krwawienia wynika z odmienności mechanizmów działania obu grup leków.
SSRI, jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, zmniejszają zawartość serotoniny w krążących płytkach krwi o 80–90%. Niedobór ten ujawnia się w trakcie aktywacji płytek: uwalnianie serotoniny jest zmniejszone, agregacja płytek osłabiona, a czas krwawienia wydłużony. Leki przeciwpłytkowe są uznanym czynnikiem ryzyka poważnego krwawienia u pacjentów przyjmujących antykoagulanty. Ponieważ ryzyko poważnego krwawienia stanowi główne działanie niepożądane antykoagulantów, dodatkowy wzrost tego ryzyka o 35–47% w związku z dołączeniem SSRI jest istotną kwestią kliniczną.
Implikacje kliniczne i zalecenia
Jak zatem wykorzystać tę wiedzę w praktyce? Autorzy nie zalecają rezygnacji z przepisywania leków przeciwdepresyjnych u pacjentów leczonych antykoagulantami. Należy jednak zachować ostrożność — szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia:
- podeszły wiek,
- choroby wątroby lub nerek,
- przebyte poważne krwawienie.
W takich przypadkach warto rozważyć zastosowanie leków przeciwdepresyjnych o niższym powinowactwie do transportera serotoninowego. Pozostając na bieżąco z aktualną wiedzą i starannie ważąc ryzyko i korzyści, możemy zapewnić jak najlepszą opiekę pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia przeciwdepresyjnego i antykoagulacyjnego.
