Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwdepresyjnymi: od mechanizmów działania do postępowania klinicznego

W skrócie

Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwdepresyjnymi dotyczy 40–65 % pacjentów. Do leków o najwyższym ryzyku należą mirtazapina, paroksetyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD). Bupropion i fluoksetyna dysponują najsilniejszymi dowodami na korzystny profil wpływu na masę ciała, obiecujące dane dotyczą również nowszych leków multimodalnych (wortioksetyna, wilazodon). Porównania są jednak ograniczone metodologicznie.

• Kluczowe zalecenia kliniczne:
  • Dobór leku: Należy preferować leki przeciwdepresyjne o niskim ryzyku — bupropion (najsilniejsze dowody) i fluoksetynę spośród opcji o ugruntowanej pozycji, lub wortioksetynę, wilazodon i trazodon, gdy masa ciała budzi niepokój
  • Wczesne monitorowanie: Należy kontrolować masę ciała, BMI i obwód talii co 2–4 tygodnie przez pierwsze 12 tygodni, następnie co 1–3 miesiące
  • Próg interwencji: Zmiana masy ciała o ≥5 % w ciągu 4 tygodni pozwala przewidzieć długoterminowy przebieg i powinna skłonić do rozważenia zmiany leku lub strategii wspomagających
  • Postępowanie:
    • Zmiana leku: Przestawienie na preparat o niższym ryzyku w przypadku wystąpienia klinicznie istotnego przyrostu masy ciała
    • Redukcja dawki: Rozważenie zmniejszenia aktualnej dawki, jeśli pozwala na to kontrola depresji
    • Farmakologiczne leczenie wspomagające: Gdy zmiana leku nie jest możliwa, można rozważyć metforminę lub agoniści GLP-1

• Kiedy i co monitorować:
  • Należy kontrolować masę ciała, BMI i obwód talii co 2–4 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 1–3 miesiące
  • Pierwszy miesiąc leczenia pozwala przewidzieć długoterminowy przebieg — zmiana masy ciała o ≥5 % w ciągu 4 tygodni powinna skłonić do interwencji
  • Przyrost masy ciała pojawia się zazwyczaj w 2.–3. miesiącu; u >80 % pacjentów z tendencją do tycia stwierdza się go do końca 3. miesiąca
• Czynniki pacjenta zwiększające ryzyko:
  • Młodsi mężczyźni (zwłaszcza przed 50. rokiem życia)
  • Rodzinne występowanie otyłości
  • Niedawna utrata masy ciała przed rozpoczęciem leczenia (potencjał efektu z odbicia)
  • Skrajne wartości BMI (niskie lub wysokie) lub duży obwód talii
  • Emocjonalne wzorce jedzenia lub łaknienie węglowodanów
  • Równoczesna terapia lekami przeciwpsychotycznymi

Wprowadzenie

• Niniejszy przewodnik stanowi syntezę wiedzy mającą na celu wyjaśnienie, które leki wiążą się z większym ryzykiem metabolicznym, kto jest najbardziej narażony i kiedy ryzyko narasta — przełożoną na praktyczne strategie postępowania.

Epidemiologia przyrostu masy ciała

• Przyrost masy ciała dotyczy 40–65 % pacjentów stosujących leki przeciwdepresyjne ^[1,2]
• Może on wystąpić zarówno w ostrej fazie leczenia, jak i w fazie podtrzymującej
  ^[1–4]
• Wśród ambulatoryjnych pacjentów psychiatrycznych 55 % zgłaszało przyrost masy ciała, a u 41 % stwierdzono przyrost wynoszący ≥7 %, co podkreśla obciążenie związane z leczeniem w miejscu opieki ^[5]

Wpływ kliniczny

• Ryzyko kardiometaboliczne: przyrost masy ciała wywołany przez leki przeciwdepresyjne nasila istniejącą podatność kardiometaboliczną ^[1,6,7]
  • Przyrost masy ciała w trakcie leczenia może nasilać otyłość, cukrzycę i choroby układu sercowo-naczyniowego w populacjach, w których częstość występowania chorób kardiometabolicznych jest już 2–3× większa niż w populacji ogólnej ^[2,8–10]
• Brak przestrzegania zaleceń terapeutycznych: przyrost masy ciała jest jedną z głównych przyczyn przerywania leczenia ^[1,6,7]

Ryzyko metaboliczne

• Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 ^[11–13]
  • Przyrost masy ciała jest prawdopodobnie najistotniejszym czynnikiem determinującym wystąpienie cukrzycy poprzez indukcję insulinooporności ^[11]
• Dwukierunkowy związek między depresją a zespołem metabolicznym tworzy scenariusz „podwójnego uderzenia” ^[14,15]
  • Depresja niezależnie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu metabolicznego ^[14]
  • Samo stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ponad 2-krotnie większymi szansami wystąpienia zespołu metabolicznego, niezależnie od nasilenia objawów depresyjnych ^[14]

Mechanizmy przyrostu masy ciała indukowanego przez leki przeciwdepresyjne

• Mechanizmy przyrostu masy ciała lub zaburzeń metabolicznych mają charakter wieloczynnikowy i wynikają z działania tych leków na układy regulujące apetyt, sytość i metabolizm energetyczny ^[2]

Przegląd: szlaki neuroprzekaźnikowe i ich wpływ na masę ciała

Antagonizm receptora histaminowego H1

• Wysokie powinowactwo do receptora histaminowego H1 wykazuje silną korelację z ^[1,2,16]
  • Zwiększonym apetytem
  • Zmniejszonym poczuciem sytości
  • Nasilonym łaknieniem na węglowodany
• Siła tego efektu jest często zależna od dawki i związana z powinowactwem leku do receptora H1.
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA, np. amitryptylina) oraz mirtazapina wyróżniają się antagonizmem wobec receptora H1, który w istotnym stopniu przyczynia się do ich działania powodującego przyrost masy ciała ^[1,2,16]
• Niektóre SSRI, takie jak paroksetyna i cytalopram, wykazują silniejsze oddziaływanie na układ histaminergiczny, co przekłada się na bardziej nasilony przyrost masy ciała ^[16]

Antagonizm receptorów muskarynowych

• Blokada muskarynowych receptorów acetylocholinowych może również zwiększać apetyt ^[1]
• Paroksetyna wykazuje właściwości antycholinergiczne, które mogą przyczyniać się do przyrostu masy ciała
• Dysfunkcja receptora M3 wiąże się z upośledzeniem wydzielania insuliny w odpowiedzi na hiperglikemię ^[2,16,17]

Modulacja układu serotoninergicznego

• Działanie ostre (agonizm 5-HT2C)
  • W krótkim czasie zwiększenie stężenia serotoniny w szczelinie synaptycznej poprzez hamowanie jej wychwytu zwrotnego pobudza postsynaptyczne receptory 5-HT2C w podwzgórzu.
  • Aktywacja receptorów 5-HT2C na neuronach proopiomelanokortyną (POMC) wywiera efekt anoreksygenny — nasila uczucie sytości, zmniejsza impulsywność i ogranicza spożycie pokarmu ^[1,2]
    • Tłumaczy to obserwowaną w początkowych miesiącach leczenia neutralność wagową lub nawet niewielki ubytek masy ciała podczas stosowania wielu SSRI, takich jak fluoksetyna
• Działanie przewlekłe (regulacja w dół receptorów 5-HT2C)
  • Przy przedłużonym stosowaniu (po 6–12 miesiącach) przewlekła stymulacja receptorów 5-HT2C może prowadzić do ich desensytyzacji i regulacji w dół ^[1]
    • Utrata sygnalizacji sytości za pośrednictwem receptorów 5-HT2C ujawnia inne efekty sprzyjające przyrostowi masy ciała, prowadząc do stopniowego wzrostu apetytu, nasilenia łaknienia na węglowodany i następowego przyrostu masy ciała.
  • Ten dwufazowy wzorzec — początkowy ubytek masy ciała lub stabilizacja, a następnie długoterminowy przyrost — jest szczególnie wyraźny w przypadku leków takich jak paroksetyna, która wykazuje również łagodne właściwości antycholinergiczne i antagonistyczne wobec H1 ^[1,2]
• Antagonizm 5-HT2C
  • Antagonizm receptora 5-HT2C, jak w przypadku mirtazapiny, hamuje odczuwanie sytości (lub wywołuje zachowania hiperfagiczne) i wiąże się z nietolerancją glukozy oraz insulinoopornością ^[1,2,16]

Modulacja układu noradrenergicznego

• Efekty noradrenergiczne sprzyjają neutralności wagowej lub ubytkowi masy ciała poprzez konwersję tłuszczu w ciepło i energię za pośrednictwem receptorów beta-3 adrenergicznych w tkance tłuszczowej ^[1,16]
• Stymulacja receptorów adrenergicznych alfa-2 wywiera również efekt oreksygenny ^[18]
• Pobudzenie receptorów adrenergicznych α1 prowadzi do wzrostu glikemii, natomiast pobudzenie receptorów adrenergicznych α2 — do jej obniżenia ^[16]
• SNRI mogą początkowo wywoływać niewielki ubytek masy ciała, po którym przy przedłużonym stosowaniu następuje jej przyrost ^[1]
• Duloksetyna i wenlafaksyna mogą wykazywać zróżnicowane działanie; duloksetyna bywa niekiedy związana z bardziej nasilonym przyrostem masy ciała ^[16]

Modulacja układu dopaminergicznego

• Dopamina pełni rolę centralnego mediatora zachowań żywieniowych związanych z układem nagrody oraz homeostazy energetycznej poprzez regulacyjne oddziaływanie na podwzgórzowy układ melanokortynowy ^[1]
  • Nasilone dopaminergiczne przewodnictwo nerwowe aktywuje szlaki melanokortynowe, promując uczucie sytości i wydatek energetyczny ^[19,20]
  • Obniżony tonus dopaminergiczny koreluje ze zwiększoną adipozją ^[19,20]
• Ten dualny charakter wpływu dopaminergicznego wyjaśnia, dlaczego leki przeciwdepresyjne nasilające transmisję dopaminową (takie jak bupropion) mogą sprzyjać redukcji masy ciała
• Obniżony tonus dopaminergiczny obserwuje się w otyłości, a blokada receptorów dopaminowych D2 może prowadzić do hiperfagii ^[1,16]

Zmiany hormonalne i metaboliczne

• Przyrost masy ciała indukowany przez leki przeciwdepresyjne jest uznawany za najistotniejszy czynnik ryzyka cukrzycy ze względu na wywoływanie insulinooporności ^[11]
  • SSRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) oraz mirtazapina zostały powiązane z rozwojem insulinooporności i związanych z nią zaburzeń metabolicznych ^[11,21]
• Dysregulacja leptyny i greliny:
  • Leki przeciwdepresyjne mogą również zaburzać stężenia leptyny i greliny — peptydów regulatorowych uczestniczących w regulacji sytości.
    • Stosowanie TCA (amitryptyliny) może powodować leptynooporność, prowadząc do wzrostu stężenia leptyny w surowicy oraz wskaźnika BMI ^[22]
    • Fluoksetyna może zwiększać wrażliwość receptorów leptynowych ^[23]

Efekty obwodowe

• Niektóre leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać zmiany masy ciała poprzez mechanizmy obwodowe
  • Niektóre MAOI mogą powodować hipoglikemię, która pobudza łaknienie i zwiększa spożycie kalorii ^[24]
  • Wykazano również, że fenelzyna zmienia różnicowanie adipocytów, co sugeruje, że przyrost masy ciała może wynikać z nieprawidłowych procesów metabolicznych, a nie wyłącznie ze zwiększonego spożycia pokarmów ^[25]

Porównanie ryzyka przyrostu masy ciała w zależności od leku przeciwdepresyjnego

• Leki przeciwdepresyjne można podzielić na kategorie ryzyka przyrostu masy ciała ^[1]
  • Wysokie ryzyko: >7 % przyrostu masy ciała i wzrost o ≥1,5 kg w trakcie ostrego/długoterminowego leczenia
  • Umiarkowane ryzyko: >7 % przyrostu masy ciała i wzrost o 0,5-1,4 kg
  • Niskie ryzyko: zmniejszenie masy ciała lub efekt neutralny zarówno w leczeniu ostrym, jak i długoterminowym; klasyfikacja poparta opinią ekspertów
• Tę stratyfikację można traktować jako kontinuum ryzyka

Tabela 1: Stratyfikacja ryzyka i spodziewane zmiany masy ciała w przypadku najczęściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych

Lek przeciwdepresyjny	Kategoria ryzyka	Główny(-e) mechanizm(-y) wpływający(-e) na masę ciała	Spodziewana zmiana masy ciała po 6 miesiącach (vs. sertralina)*	Częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7 %**	Wskazówka kliniczna
Mirtazapina (NaSSA)	Wysokie	Silny antagonizm H1 i 5-HT2C	Brak danych	76,5 %	Najwyższe ryzyko; rozważyć u pacjentów z niedowagą, u których pożądany jest przyrost masy ciała.
Amitryptylina (TCA)	Wysokie	Silny antagonizm H1 i działanie antycholinergiczne	Brak danych	Brak danych	Wysokie ryzyko znacznego przyrostu masy ciała; ścisłe monitorowanie.
Nortryptylina (TCA)	Wysokie	Antagonizm H1 i działanie antycholinergiczne	Brak danych	Brak danych	Podobny profil ryzyka jak amitryptylina.
Paroksetyna (SSRI)	Wysokie	Obniżona regulacja 5-HT2C, działanie H1 i antycholinergiczne	+0,37 kg	55,0 %	Jeden z SSRI o wyższym ryzyku wczesnego przyrostu masy ciała; związana ze znacznym przyrostem długoterminowym.
Escytalopram (SSRI)	Umiarkowane	Obniżona regulacja 5-HT2C	+0,41 kg	48,7 %	Najwyższy średni przyrost masy ciała po 6 miesiącach vs. sertralina w badaniu Petimar i wsp. (2024); wczesne monitorowanie.
Cytalopram (SSRI)	Umiarkowane	Obniżona regulacja 5-HT2C	+0,12 kg	31,6 %	Umiarkowane ryzyko, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu.
Sertralina (SSRI)	Umiarkowane	Obniżona regulacja 5-HT2C	Punkt odniesienia	20,0 %	Często stosowana jako punkt odniesienia; neutralna w leczeniu ostrym, umiarkowane ryzyko długoterminowe.
Duloksetyna (SNRI)	Umiarkowane	Obniżona regulacja 5-HT2C, efekty noradrenergiczne	+0,34 kg	33,3 %	Najwyższy przyrost wśród SNRI w badaniu Petimar i wsp. (2024).
Wenlafaksyna (SNRI)	Umiarkowane	Obniżona regulacja 5-HT2C, efekty noradrenergiczne	+0,17 kg	52,1 %	Neutralna w leczeniu ostrym, ryzyko znacznego przyrostu przy długotrwałym stosowaniu.
Fluoksetyna (SSRI)	Niskie	Małe obciążenie H1/antycholinergiczne; ostre serotoninergiczne działanie anoreksygenne	−0,07 kg	6,9 %	Jeden z SSRI o najniższym ryzyku po 6 miesiącach; często związana z ostrym zmniejszeniem masy ciała. Długoterminowe leczenie może prowadzić do umiarkowanego przyrostu masy ciała.
Deswenlafaksyna (SNRI)	Niskie	Zrównoważone efekty noradrenergiczne/serotoninergiczne	Brak danych	Brak danych	Na podstawie danych z badań klinicznych ogólnie uznawana za neutralną pod względem masy ciała.
Wortioksetyna (multimodalna)	Niskie	Hamowanie SERT + multimodalne działanie na receptory 5-HT	Brak danych	Brak danych	Konsekwentnie minimalne średnie zmiany masy ciała w badaniach i długoterminowych przedłużeniach.
Wilazodon (multimodalny)	Niskie	SSRI + częściowy agonizm 5-HT1A	Brak danych	Brak danych	Ogólnie neutralny pod względem masy ciała w badaniach RCT i badaniach otwartych.
Bupropion (NDRI)	Niskie / korzystny dla masy ciała	Hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy	−0,22 kg	Brak danych	Najkonsekwentniej kojarzony ze zmniejszeniem masy ciała.

* Dane z badania Petimar i wsp. (2024), przedstawiające szacowaną różnicę średniej zmiany masy ciała po 6 miesiącach w porównaniu z rozpoczęciem leczenia setraliną. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003. https://doi.org/10.7326/M23-2742

** Dane z badania Uguz i wsp. (2015), przedstawiające odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała wynoszącym 7 % lub więcej. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2014.10.011

Leki o wysokim ryzyku

• Należy unikać mirtazapiny, większości TCA, fenelzyny i paroksetyny u pacjentów z otyłością, stanem przedcukrzycowym/cukrzycą typu 2 (T2DM) lub silną preferencją dotyczącą masy ciała, gdy dostępne są uzasadnione alternatywy terapeutyczne.

Mirtazapina

• Poziom ryzyka:
  • Mirtazapina jest konsekwentnie kojarzona ze znacznym przyrostem masy ciała, często występującym szybko po rozpoczęciu leczenia ^[1]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • W leczeniu ostrym (4–12 tygodni) średni przyrost masy ciała wynosi +1,74 kg; przy długotrwałym stosowaniu ( ≥ 4 miesięcy) średni przyrost wynosi +2,59 kg ^[2,26]
  • Wysoka częstość występowania przyrostu ≥7 % w badaniu przekrojowym ^[5]
  • Mirtazapina wykazała najwyższy wskaźnik częstości incydentów (IRR) przyrostu masy ciała ≥5 % wśród leków przeciwdepresyjnych (skorygowany IRR ≈1,50) w 10-letniej brytyjskiej kohorcie podstawowej opieki zdrowotnej ^[27]
• Mechanizmy:
  • Działanie pobudzające apetyt wynika z silnego podwójnego antagonizmu wobec receptorów histaminowych H1 i serotoninowych 5-HT2C ^[1]
  • Blokada receptora 5-HT2A prowadzi również do nadmiernego uwalniania NPY i odhamowania oreksygennego przekaźnictwa sygnałowego ^[16,28]
• Uwagi kliniczne:
  • Rozważyć u pacjentów z niedowagą lub w przypadkach, gdy stymulacja apetytu jest klinicznie wskazana

Amitryptylina

• Poziom ryzyka:
  • TCA są powszechnie kojarzone z wysokim ryzykiem przyrostu masy ciała zarówno podczas krótkotrwałego, jak i długotrwałego stosowania ^[1]
  • TCA predysponują do zespołu metabolicznego niezależnie od nasilenia objawów depresyjnych ^[29]
  • Amitryptylina i jej metabolit, nortryptylina, wykazują najlepiej udokumentowane działanie powodujące przyrost masy ciała ^[1]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Leczenie krótkotrwałe (4-12 tygodni): średni przyrost masy ciała: +1,52 kg ^[26,30]
  • Leczenie długotrwałe (> 12 tygodni): średni przyrost masy ciała: +2,24 kg ^[1]
  • Przyrost masy ciała ma tendencję do narastania przy kontynuacji leczenia ^[31]
• Mechanizmy:
  • Silny antagonizm wobec receptorów histaminowych H1 z efektem oreksygennym ^[1,2]
  • Działanie antycholinergiczne przyczyniające się do zaburzeń metabolicznych
• Uwagi kliniczne:
  • Potencjał przyrostu masy ciała: Amitryptylina > Klomipramina > Imipramina ^[31,32]
  • Jeśli stosowanie TCA jest konieczne, a masa ciała stanowi istotny czynnik kliniczny, należy rozważyć imipraminę jako alternatywę w ramach tej klasy leków, w mniejszym stopniu wpływającą na masę ciała ^[26,31]

Nortryptylina

• Poziom ryzyka:
  • Wysoki ^[1].
• Wielkość przyrostu masy ciała ^[1,26]
  • Leczenie krótkotrwałe (4-12 tygodni): średni przyrost masy ciała: +2,0 kg
  • Leczenie długotrwałe (> 12 tygodni): średni przyrost masy ciała: +1,24 kg
• Mechanizmy:
  • Podobne do amitryptyliny (szlaki receptorów H1 i antycholinergiczny)

Paroksetyna

• Poziom ryzyka:
  • Najwyższy potencjał przyrostu masy ciała spośród leków z grupy SSRI ^[1]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • +0,37 kg po 6 miesiącach w porównaniu z sertraliną w emulacji badania docelowego obejmującej nowych użytkowników ^[7]
  • Wyższe ryzyko przyrostu masy ciała ≥5 % po 6 miesiącach, istotny przyrost masy ciała (+2,73 kg) po długotrwałym stosowaniu ^[26]
  • U 13 % pacjentów odnotowano przyrost masy ciała >7 % po 9 miesiącach, ze średnim przyrostem wynoszącym 2,49 kg po 2 latach ^[33]
• Mechanizmy:
  • Regulacja w dół receptorów 5-HT2C z jednoczesnym obciążeniem receptorów H1 i działaniem antycholinergicznym ^[1,2]
• Uwagi kliniczne:
  • Szczególnie podatna na wczesny przyrost masy ciała; należy ściśle monitorować masę ciała w pierwszym miesiącu leczenia

]
„`

Fenelzyna (MAOI)

• Poziom ryzyka:
  • MAOI, takie jak fenelzyna, są związane z wysokim ryzykiem przyrostu
    masy ciała ^[34–36]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • ~43 % ze średnim przyrostem +9,1 kg po 6 miesiącach w starszych seriach badań ^[37]
• Alternatywy w obrębie klasy:
  • Tranylcypromina (nieodwracalny, nieselektywny MAOI)
    wykazuje mniejszy wpływ na masę ciała (typowa zmiana ≈0–4 kg; znaczny przyrost rzadki)
    ^[1,36,38]
  • Moklobemid (odwracalny inhibitor MAO-A, RIMA)
    wykazuje minimalne zmiany masy ciała; może powodować niewielką jej redukcję u pacjentów ze zwiększonym
    łaknieniem i masą ciała w przebiegu epizodu depresyjnego ^[39]
    • Przydatny, gdy unikanie przyrostu masy ciała jest priorytetem i zastosowanie leku działającego na MAO-A jest zasadne
    • Ograniczenia dietetyczne są mniej rygorystyczne niż w przypadku nieodwracalnych
      MAOI, jednak zachowanie czujności w zakresie interakcji pozostaje niezbędne

Leki o umiarkowanym ryzyku

• Leki o umiarkowanym ryzyku często wykazują neutralny wpływ na masę ciała lub nawet powodują jej redukcję podczas ostrego leczenia, jednak wiążą się z mierzalnym ryzykiem przyrostu masy ciała przy długotrwałym stosowaniu

Escytalopram

• Poziom ryzyka:
  • Escytalopram wykazał wyższy średni przyrost masy ciała w ciągu 6 miesięcy w porównaniu z sertaliną; ogólne ryzyko umiarkowane, z heterogenicznością wyników między badaniami ^[5,7]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • +0,41 kg w ciągu 6 miesięcy vs sertralina (największa średnia różnica wśród SSRI, lecz o małej wartości bezwzględnej) ^[7]
    • 15 % większe ryzyko przyrostu masy ciała ≥5 % w ciągu 6 miesięcy w porównaniu z sertaliną ^[7]
  • Przyrost masy ciała ≥7 % obserwowano u ~49 % pacjentów w jednej serii przypadków vs 20 % w grupie przyjmującej sertraliny ^[5]
• Potencjalny mechanizm:
  • Pomimo podobieństwa farmakologicznego do cytalopamu, escytalopram wykazuje wyraźnie wyższy profil przyrostu masy ciała ^[1,16]
  • Może to wynikać z większego powinowactwa do transportera serotoninowego, prowadzącego do bardziej nasilonego downregulacji receptora 5-HT2C w czasie ^[1,16]

Cytalopram

• Poziom ryzyka:
  • Cytalopram był związany ze znaczącym przyrostem masy ciała przy długotrwałym stosowaniu
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Przyrost masy ciała wynosi od +1,69 kg po 4 miesiącach ^[26] do bardziej istotnych wartości +2,68 kg po 24 miesiącach ^[40]
  • U 31,6 % pacjentów odnotowano przyrost masy ciała ≥7 % wartości wyjściowej ^[5]
  • Porównanie z sertraliną: średni przyrost masy ciała po 6 miesiącach wyniósł +0,12 kg ^[7]
• Uwagi kliniczne:
  • Progresja w czasie sugeruje, że ryzyko przyrostu masy ciała zwiększa się wraz z kontynuacją leczenia; zaleca się proaktywne monitorowanie masy ciała ^[1]

Sertralina

• Poziom ryzyka:
  • Umiarkowany, często wykazujący dwufazowy wzorzec ^[1,41]
  • Sertralina jest często stosowana jako lek referencyjny w badaniach porównawczych ^[7]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Leczenie ostrej fazy (4–12 tygodni): związane z początkową neutralnością pod względem masy ciała lub nieznaczną jej redukcją (~−0,87 kg) ^[1,26]
  • Leczenie długoterminowe:
    • Tendencja ta zwykle ulega odwróceniu, prowadząc do umiarkowanego przyrostu masy ciała ^[1]
    • Długotrwałe stosowanie było związane ze średnim przyrostem masy ciała o +4,76 kg po 24 miesiącach w jednej kohorcie ^[40], a w jednym badaniu przekrojowym odnotowano 20,0 % częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7 % ^[5]
• Mechanizm:
  • Przyjmuje się, że dwufazowy wzorzec wynika z początkowego serotoninergicznego efektu anoreksygennego, po którym następuje stopniowe obniżenie regulacji receptorów 5-HT2C, co osłabia ten efekt ^[1,16]

Duloksetyna

• Poziom ryzyka:
  • Zazwyczaj powoduje krótkoterminową redukcję masy ciała (−0,55 kg), lecz może prowadzić do długoterminowego jej przyrostu ^[1,26,33]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Porównanie z sertraliną: średni przyrost masy ciała po 6 miesiącach wyniósł +0,34 kg ^[7]
  • U 33,3 % pacjentów odnotowano przyrost masy ciała ≥7 % wartości wyjściowej ^[5]
  • Ryzyko przyrostu masy ciała ≥5 % po 6 miesiącach większe o 10–15 % w porównaniu z sertraliną ^[7]

Wenlafaksyna

• Poziom ryzyka:
  • Umiarkowany, o mieszanym profilu — w fazie ostrej wydaje się neutralna pod względem masy ciała, jednak w długoterminowej perspektywie wiąże się z ryzykiem istotnego jej przyrostu.
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Leczenie ostrej fazy: związane z neutralnością pod względem masy ciała lub nieznaczną jej redukcją (~−0,50 kg) ^[1,26]
  • Leczenie długoterminowe: dane są niejednoznaczne — część badań wskazuje na możliwy umiarkowany przyrost masy ciała ^[33,42], inne natomiast raportują przyrost masy ciała poniżej średniej ^[1,43]
• Częstość występowania istotnego przyrostu masy ciała:
  • Mimo skromnych zmian średnich w niektórych badaniach, w jednym z nich odnotowano wysoką częstość występowania (52,1 %) przyrostu masy ciała ≥7 % u pacjentów, porównywalną z paroksetyną (55 %) ^[5]
• Uwagi kliniczne:
  • Wysoka częstość istotnego przyrostu masy ciała (≥7 %) wymaga ścisłego monitorowania, nawet jeśli efekty w fazie ostrej są neutralne ^[5]
  • Niejednorodność długoterminowych wyników ogranicza pewność co do typowego przebiegu długoterminowego ^[1]

Leki o niskim ryzyku lub korzystnym wpływie na masę ciała

• Leki o niskim ryzyku to takie, które generalnie wywierają neutralny wpływ na masę ciała lub powodują jej redukcję, stanowiąc korzystną opcję terapeutyczną dla pacjentów z istniejącymi wcześniej problemami dotyczącymi masy ciała

Bupropion

• Poziom ryzyka:
  • Bupropion jest konsekwentnie kojarzony z redukcją masy ciała lub neutralnością pod tym względem ^[1,2]
• Mechanizm:
  • Hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI), co proponuje się jako mechanizm tłumienia łaknienia i potencjalnego zwiększenia wydatku energetycznego ^[1,2]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Krótkoterminowo: w 6-miesięcznej emulacji badania docelowego średnia zmiana masy ciała wyniosła −0,22 kg w porównaniu z sertraliną ^[7]
  • Długoterminowo: masa ciała utrzymywała się poniżej wartości referencyjnej dla grupy otrzymującej sertralinę po 12 i 24 miesiącach ^[7]
• Częstość istotnego przyrostu masy ciała: związany z najniższym ryzykiem przyrostu masy ciała ≥5 %, przy 15 % mniejszym ryzyku w porównaniu z osobami rozpoczynającymi leczenie sertraliną ^[7].
• Uwagi kliniczne:
  • Należy rozważyć zastosowanie bupropionu u osób z otyłością i dużą depresją (MDD) lub w przypadku gdy przyrost masy ciała stanowi istotną klinicznie obawę, przy braku przeciwwskazań ^[1]
  • Terapia skojarzona bupropion/naltrekson jest stosowana w przewlekłym leczeniu otyłości ^[44,45]
    • Bupropion/naltrekson w połączeniu z poradnictwem zmniejszył nasilenie objawów depresyjnych i spowodował redukcję masy ciała o −4,0 % (po 12 tygodniach) i −5,3 % (po 24 tygodniach) u kobiet z nadwagą lub otyłością i MDD ^[46]

Fluoksetyna

• Poziom ryzyka:
  • Ogólnie neutralna pod względem wpływu na masę ciała; krótkotrwała niewielka utrata masy ciała jest częsta, natomiast efekty długoterminowe są niejednoznaczne ^[1]
• Wielkość przyrostu masy ciała
  • Krótkoterminowo:
    • RCT wykazują umiarkowaną utratę masy ciała (~−0,9 kg) w porównaniu z placebo w trakcie leczenia ostrego ^[26,47]
    • Porównanie z sertraliną: Średnia zmiana masy ciała po 6 miesiącach wyniosła −0,07 kg (brak istotności statystycznej) ^[7]
    • Jedynie u 6,9 % pacjentów odnotowano przyrost masy ciała ≥7 % w stosunku do wartości wyjściowej ^[5]
  • Długoterminowo:
    • Może być związana z umiarkowanym przyrostem masy ciała; w jednym badaniu odnotowano umiarkowany przyrost po przedłużonym stosowaniu ^[48]
    • Fluoksetyna wykazała najmniejszą długoterminową zmianę masy ciała spośród leków z grupy SSRI (około +0,7 do +0,8 kg po 9 miesiącach) w jednym przeglądzie dokumentacji medycznej ^[33]
• Uwagi kliniczne:
  • Fluoksetyna charakteryzuje się niskim ryzykiem ostrym, z początkową utratą masy ciała, jednak wymaga monitorowania podczas długotrwałego leczenia, gdyż może pojawić się umiarkowany przyrost.

Wortioksetyna

• Poziom ryzyka:
  • Wortioksetyna wykazuje ogólnie niską częstość klinicznie istotnego przyrostu masy ciała w badaniach klinicznych ^[1,49]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Dane krótkoterminowe (6–8 tygodni): Brak istotnego przyrostu masy ciała w porównaniu z placebo; nie obserwowano efektu zależnego od dawki w odniesieniu do masy ciała ^[1,50]
  • Dane długoterminowe (przedłużenia otwarte) ^[51]
    • Częstość przyrostu masy ciała: 3,8 % (5–10 mg) oraz 4,4 % (15–20 mg).
    • Średnia zmiana: +0,8 kg (5–10 mg) oraz +0,7 kg (15–20 mg) na koniec badania.
• Uwagi kliniczne:
  • Dane długoterminowe pochodzą w dużej mierze z przedłużeń otwartych; rzeczywiste dane porównawcze dotyczące parametrów metabolicznych pozostają stosunkowo ograniczone.

Wilazodon

• Poziom ryzyka:
  • Ogólnie neutralny pod względem wpływu na masę ciała w badaniach klinicznych; profil działań niepożądanych jest zbliżony do placebo, bez spójnych, klinicznie istotnych zmian masy ciała ^[52,53]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Dane długoterminowe (otwarte badanie 1-roczne) ^[54]
    • Średnia zmiana masy ciała: +1,7 kg.
    • Częstość zgłaszanego przyrostu masy ciała: 9,5 % na koniec badania

Trazodon

• Poziom ryzyka:
  • Neutralny pod względem wpływu na masę ciała lub powodujący niewielką jej utratę w badaniach klinicznych; mała częstość klinicznie istotnego przyrostu ^[1,55–57]
• Uwagi kliniczne:
  • Może być szczególnie przydatny, gdy unikanie przyrostu masy ciała jest priorytetem, zwłaszcza przy współwystępowaniu bezsenności lub pobudzenia nocnego.

Deswenlafaksyna

• Poziom ryzyka:
  • Neutralność wobec masy ciała: Zbiorcze analizy dziewięciu krótkoterminowych badań (n=1.834) oraz dane długoterminowe (n=594) nie wykazują klinicznie istotnych zmian masy ciała przy dawkach 50 mg ani 100 mg ^[58]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • Krótkoterminowo: Statystycznie istotna, lecz klinicznie minimalna redukcja masy ciała (<1 kg) we wszystkich kategoriach BMI w analizie post-hoc ^[59]
  • Długoterminowo: Nie obserwowano istotnych długoterminowych zmian masy ciała ^[59]
• Uwagi kliniczne:
  • Deswenlafaksyna może stanowić korzystną opcję pod względem wpływu na masę ciała w obrębie klasy SNRI.

Lewomilnacypran

• Poziom ryzyka:
  • Brak istotnego przyrostu masy ciała odnotowanego w badaniach krótko- i długoterminowych w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa ^[60]
• Wielkość przyrostu masy ciała:
  • W 48-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym średnia zmiana masy ciała wyniosła −0,6 kg; u 10 % uczestników odnotowano wzrost ≥7 %, a u 17 % — spadek ≥7 %, co sugeruje zrównoważone efekty dwukierunkowe ^[1,61]
• Uwagi kliniczne:
  • Ograniczona baza dowodowa; konieczne są większe, kontrolowane badania o dłuższym czasie trwania w celu pełnego wyjaśnienia bezpieczeństwa metabolicznego, jednak dostępne dane sugerują korzystny profil.

Czynniki ryzyka przyrostu masy ciała związane z pacjentem

• Ryzyko wystąpienia przyrostu masy ciała wywołanego lekami przeciwdepresyjnymi nie jest determinowane wyłącznie przez sam lek — jest ono wypadkową interakcji między lekiem a indywidualnymi cechami pacjenta.

• Identyfikacja czynników charakterystycznych dla danego pacjenta, zwiększających jego podatność na przyrost masy ciała, stanowi kluczowy krok w kierunku spersonalizowanego i zapobiegawczego podejścia do leczenia.

• Stosowanie leków przeciwdepresyjnych zwiększa częstość przyrostu masy ciała o ≥5 % we wszystkich grupach wiekowych i wszystkich kategoriach BMI — regularna kontrola masy ciała jest niezbędna u wszystkich pacjentów, a odstępy między pomiarami powinny być skrócone w przypadku współistnienia innych czynników ryzyka ^[43]

• Wskazówki kliniczne:

  • U pacjentów wysokiego ryzyka należy wdrożyć ściślejszy wczesny monitoring masy ciała (co 2–4 tygodnie przez pierwsze 12 tygodni)
  • W miarę możliwości terapeutycznych preferować leki o niższym ryzyku przyrostu masy ciała
  • Spodziewać się sygnałów zmiany masy ciała w tygodniach 4–12 i reagować odpowiednio wcześnie

Dane demograficzne

• Młodszy wiek
  • Młodszy wiek pacjentów jest istotnie związany z większym przyrostem masy ciała ^[5]
  • Osoby poniżej 50. roku życia częściej przybierały na wadze po leczeniu lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z osobami powyżej 65. roku życia ^[3,62]
• Płeć
  • Płeć męska była związana z większym przyrostem masy ciała podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi w dużych kohortach longitudinalnych opartych na elektronicznych dokumentach medycznych (EHR) ^[33]
  • Badania naturalistyczne sugerowały, że płeć żeńska jest czynnikiem ryzyka przyrostu masy ciała ^[63]
  • Wyniki dotyczące płci są niejednoznaczne w zależności od zastosowanej metody analitycznej; w jednej wieloczynnikowej analizie regresji logistycznej płeć nie okazała się niezależnym predyktorem ^[5]
• Niższy poziom wykształcenia
  • Krótszy okres edukacji został zidentyfikowany jako niezależny predyktor przyrostu masy ciała o ≥7 % po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych ^[5]

Wywiad rodzinny i osobisty

• Rodzinny wywiad w kierunku otyłości
  • Należy szczegółowo zapytać o otyłość u rodziców i rodzeństwa
  • Dodatni wywiad rodzinny w kierunku otyłości był silnym predyktorem przyrostu masy ciała, co może wskazywać na genetyczne predyspozycje do metabolicznych działań leków przeciwdepresyjnych ^[5]
• Trend masy ciała przed leczeniem
  • U pacjentów, u których w ciągu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia stwierdzono spadek masy ciała, po włączeniu leków przeciwdepresyjnych obserwowano istotnie większy przyrost masy ciała ^[33]
  • W niektórych przypadkach przyrost masy ciała może odzwierciedlać powrót do normy po depresyjnej utracie masy ciała, a nie wyłącznie działanie niepożądane leku ^[3,64]

Antropometryczne i metaboliczne czynniki wyjściowe

• BMI w punkcie wyjściowym wykazuje rozbieżne wzorce:
  • Niższe wyjściowe BMI było predyktorem przyrostu o ≥7 % w jednym badaniu ^[5], natomiast wyższe BMI przed leczeniem i większy obwód talii były predyktorami większego przyrostu w innych analizach ^[2,65]
• Wskazówka kliniczna: Wartości skrajne należy traktować jako wysokie ryzyko — niskie BMI (potencjał efektu odbicia) oraz wysokie BMI/duży obwód talii (podatność metaboliczna)

Czynniki stylu życia i kliniczne czynniki współchorobowości

• Wzorce żywieniowe
  • Związek między stosowaniem SSRI a przyrostem masy ciała był silniejszy u osób z wysokim spożyciem produktów charakterystycznych dla zachodniej diety ^[62]
• Siedzący tryb życia ^[62]
• Status palacza ^[62]
• Jedzenie emocjonalne/zachcianki
  • Wstępna ocena przy pierwszej wizycie: „Czy je Pan/Pani więcej pod wpływem stresu? Czy odczuwa Pan/Pani zachcianki na słodycze? Czy ma Pan/Pani historię efektu jo-jo?”
  • U pacjentów z jedzeniem emocjonalnym, zachciankami na słodycze/fast food i zachowaniami związanymi z cyklicznym wahaniem masy ciała stwierdza się wyższy wskaźnik otyłości i zespołu metabolicznego ^[66]
  • Wielu pacjentów zgłasza zachcianki na węglowodany i wzmożony apetyt po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych ^[2]
• Leki stosowane jednocześnie
  • Jednoczesna terapia lekami przeciwpsychotycznymi nasila ryzyko przyrostu masy ciała podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi ^[33]
  • Wskazówka kliniczna: Jeśli leki przeciwpsychotyczne są konieczne, należy zintensyfikować monitorowanie metaboliczne i rozważyć wybór leków przeciwdepresyjnych o niższym ryzyku przyrostu masy ciała
• Wczesny sygnał zmiany masy ciała
  • Wielkość zmiany masy ciała obserwowana podczas pierwszego miesiąca stosowania leku jest najlepszym predyktorem długoterminowej trajektorii zmian masy ciała ^[2]
  • Przyrost masy ciała często rozpoczyna się w ciągu pierwszych 2–3 miesięcy leczenia; >80 % pacjentów z przyrostem masy ciała w jednej serii wykazało wzrost do 3. miesiąca ^[5]
  • Zmiana masy ciała o ≥5 % we wczesnej fazie leczenia powinna skłonić do zmiany strategii terapeutycznej lub włączenia działań kontrolujących masę ciała ^[2,67]
  • Wykazano również, że wczesny przyrost masy ciała jest predyktorem późniejszego rozwoju zespołu metabolicznego ^[68]

Kto jest w grupie najwyższego ryzyka?

• Młodsi mężczyźni (zwłaszcza poniżej 50. roku życia)
• Rodzinny wywiad w kierunku otyłości lub niedawna utrata masy ciała przed leczeniem
• Skrajne wartości BMI (niskie lub wysokie) lub duży obwód talii
• Jedzenie emocjonalne/zachcianki pokarmowe
• Osoby z fenotypem słabego metabolizatora CYP2C19 (przyjmujące cytalopram/escytalopram)
• Jednoczesna terapia lekami przeciwpsychotycznymi

Strategie łagodzenia przyrostu masy ciała wywołanego przez leki przeciwdepresyjne

Strategie wstępne: dobór leku i zmiana terapii

• Wybór leku przeciwdepresyjnego o niskim ryzyku przyrostu masy ciała stanowi najbardziej podstawową strategię ograniczającą to działanie niepożądane
• W przypadku obaw dotyczących masy ciała zaleca się preferowanie bupropionu, fluoksetyny (efekt odchudzający/neutralny) lub leków o neutralnym wpływie na masę ciała (np. worteksetyny, wilazodonu, trazodonu) ^[2]
• U pacjentów z nadwrażliwością na przyrost masy ciała należy unikać mirtazapiny, paroksetyny, wielu TCA oraz niektórych MAOI ^[1,7]
• Ponieważ przyrost masy ciała wydaje się zależny od dawki i czasu stosowania w przypadku niektórych leków przeciwdepresyjnych ^[2], można rozważyć redukcję dawki, o ile pozwala na to kontrola depresji

Monitorowanie przyrostu masy ciała wywołanego przez leki przeciwdepresyjne

• Identyfikacja pacjentów wysokiego ryzyka na początku leczenia ^[2]
  • Pacjentów z niższym BMI przed rozpoczęciem leczenia, rodzinnym wywiadem w kierunku otyłości lub niższym poziomem wykształcenia należy objąć ścisłą obserwacją pod kątem zmian masy ciała
• Wyjściowa ocena metaboliczna
  • Ocena i monitorowanie składowych zespołu metabolicznego powinny stanowić element rutynowego postępowania u osób z objawami depresji przyjmujących leki przeciwdepresyjne ^[14]
  • Należy uwzględnić obwód talii, stężenie glukozy w osoczu na czczo oraz stężenie cholesterolu HDL
• Szczególna uwaga na wczesny kierunek zmian masy ciała
  • Wczesna faza leczenia jest najważniejszym okresem dla przewidywania długoterminowych wyników i wdrażania wczesnej interwencji ^[8]
  • Tempo przyrostu masy ciała w pierwszym miesiącu leczenia wydaje się być najlepszym predyktorem dalszego kierunku zmian masy ciała ^[16]
  • Wczesny przyrost masy ciała prognozuje dalszy przyrost — jeśli pojawi się wczesny przyrost i kontrola depresji na to pozwala, należy rozważyć zmianę leku na preparat o niższym ryzyku ^[8]
• Należy rozważyć interwencję, gdy:
  • Masa ciała wzrosła o ≥7 % wartości wyjściowej — próg uznany przez FDA za klinicznie istotny ^[3]
  • Zmiana masy ciała wynosi ≥5 % wartości wyjściowej w ciągu pierwszego miesiąca leczenia
    ^[16,67]

Leki wspomagające

• U pacjentów wymagających stosowania leków o wyższym ryzyku przyrostu masy ciała lub u tych, u których przyrost masy ciała wystąpił pomimo optymalnego doboru leku, można rozważyć leczenie wspomagające

Metformina

• Najszerzej stosowana w zapobieganiu przyrostowi masy ciała związanemu ze stosowaniem leków psychotropowych oraz w jego leczeniu ^[2,69]
• Skuteczna w ograniczaniu przyrostu masy ciała związanego ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych ^[2,70]
• Dawkowanie: 500–2500 mg/dobę w dawkach podzielonych

Agoniści receptora GLP-1

• Skuteczni w ograniczaniu przyrostu masy ciała związanego ze stosowaniem leków psychotropowych ^[71]
• Dane dotyczące konkretnych leków przeciwdepresyjnych są ograniczone, jednak sygnały kliniczne są korzystne i klinicznie istotne u pacjentów z otyłością ^[71,72]
• Dawkowanie
  • Liraglutyd SC raz na dobę: 0,6 mg przez 1 tydzień → 1,2 mg przez 1 tydzień; w przypadku wskazania z powodu otyłości i dobrej tolerancji rozważyć zwiększenie dawki do 3,0 mg ^[71]
  • Eksenatyd ER SC raz w tygodniu: 2 mg tygodniowo ^[71]
  • Semaglutyd SC raz w tygodniu: stopniowe zwiększanie dawki 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg zgodnie z tolerancją, gdy wskazanie dotyczy otyłości; dane psychiatryczne są wciąż gromadzone i wykazują korzystne wyniki w populacjach leczonych lekami psychotropowymi ^[73–75]

Naltrekson/bupropion

• Wykazano, że stosowanie kombinacji jako leczenia uzupełniającego trwającą terapię przeciwdepresyjną sprzyja redukcji masy ciała u pacjentów z otyłością lub nadwagą ^[76]
• Dawkowanie (postać o przedłużonym uwalnianiu): titracja od 8/90 mg na dobę do 32/360 mg/dobę w ciągu 4 tygodni ^[76]
• Może być przydatną strategią, gdy nastrój jest dobrze kontrolowany, ale trajektoria masy ciała jest niekorzystna.

Modulacja mikrobioty jelitowej

• Wyniki badań wskazują, że synbiotyki (probiotyki wraz z prebiotykami) mogą wspomagać leczenie przyrostu masy ciała indukowanego lekami przeciwdepresyjnymi ^[77–79]
• Konieczne są dalsze badania w celu opracowania jednoznacznych wytycznych klinicznych

Interwencje behawioralne i dotyczące stylu życia

• Aktywne zarządzanie masą ciała
  • Powinno towarzyszyć leczeniu przeciwdepresyjnemu ^[8]
  • Strategie obejmują modyfikacje diety (w szczególności ograniczenie tzw. zachodniej diety), regularną aktywność fizyczną oraz zaprzestanie palenia tytoniu ^[62,80]
• Terapia poznawczo-behawioralna (CBT)
  • Wykazano skuteczność CBT w leczeniu zarówno otyłości, jak i współistniejącej depresji ^[81]

Piśmiennictwo

1. Gill, H., Gill, B., El-Halabi, S., Chen-Li, D., Lipsitz, O., Rosenblat, J. D., Van Rheenen, T. E., Rodrigues, N. B., Mansur, R. B., Majeed, A., Lui, L. M. W., Nasri, F., Lee, Y., & Mcintyre, R. S. (2020). Antidepressant Medications and Weight Change: A Narrative Review. Obesity, 28(11), 2064–2072.

2. Mouawad, M., Nabipur, L., & Agrawal, D. K. (2025). Impact of Antidepressants on Weight Gain: Underlying Mechanisms and Mitigation Strategies.

3. Alonso‐Pedrero, L., Bes‐Rastrollo, M., & Marti, A. (2019). Effects of antidepressant and antipsychotic use on weight gain: A systematic review. Obesity Reviews, 20(12), 1680–1690.

4. Cartwright, C., Gibson, K., Read, J., Cowan, O., & Dehar, T. (2016). Long-term antidepressant use: Patient perspectives of benefits and adverse effects. Patient Preference and Adherence, 10, 1401–1407.

5. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48.

6. Ho, S. C., Chong, H. Y., Chaiyakunapruk, N., Tangiisuran, B., & Jacob, S. A. (2016). Clinical and economic impact of non-adherence to antidepressants in major depressive disorder: A systematic review. Journal of Affective Disorders, 193, 1–10.

7. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003.

8. Solmi, M., Miola, A., Capone, F., Pallottino, S., Højlund, M., Firth, J., Siskind, D., Holt, R. I. G., Corbeil, O., Cortese, S., Dragioti, E., Du Rietz, E., Nielsen, R. E., Nordentoft, M., Fusar-Poli, P., Hartman, C. A., Høye, A., Koyanagi, A., Larsson, H., … Correll, C. U. (2024). Risk factors, prevention and treatment of weight gain associated with the use of antidepressants and antipsychotics: A state-of-the-art clinical review. Expert Opinion on Drug Safety, 23(10), 1249–1269.

9. Lassale, C., Lugon, G., Hernáez, Á., Frank, P., Marrugat, J., Ramos, R., Garre-Olmo, J., & Elosua, R. (2024). Trajectories of antidepressant use and 6-year change in body weight: A prospective population-based cohort study. Frontiers in Psychiatry, 15, 1464898.

10. Compton, M. T., Daumit, G. L., & Druss, B. G. (2006). Cigarette smoking and overweight/obesity among individuals with serious mental illnesses: A preventive perspective. Harvard Review of Psychiatry, 14(4), 212–222.

11. Salvi, V., Grua, I., Cerveri, G., Mencacci, C., & Barone-Adesi, F. (2017). The risk of new-onset diabetes in antidepressant users – A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE, 12(7), e0182088.

12. Andersohn, F., Schade, R., Suissa, S., & Garbe, E. (2009). Long-Term Use of Antidepressants for Depressive Disorders and the Risk of Diabetes Mellitus. American Journal of Psychiatry, 166(5), 591–598.

13. Kivimäki, M., Hamer, M., Batty, G. D., Geddes, J. R., Tabak, A. G., Pentti, J., Virtanen, M., & Vahtera, J. (2010). Antidepressant Medication Use, Weight Gain, and Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 33(12), 2611–2616.

14. Crichton, G. E., Elias, M. F., & Robbins, M. A. (2016). Association between depressive symptoms, use of antidepressant medication and the metabolic syndrome: The Maine-Syracuse Study. BMC Public Health, 16(1), 502.

15. Pan, A., Keum, N., Okereke, O. I., Sun, Q., Kivimaki, M., Rubin, R. R., & Hu, F. B. (2012). Bidirectional association between depression and metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Diabetes Care, 35(5), 1171–1180.

16. Kukucka, T., Ferencova, N., Visnovcova, Z., Ondrejka, I., Hrtanek, I., Kovacova, V., Macejova, A., Mlyncekova, Z., & Tonhajzerova, I. (2024). Mechanisms Involved in the Link between Depression, Antidepressant Treatment, and Associated Weight Change. International Journal of Molecular Sciences, 25(8), 4511.

17. Larabee, C. M., Neely, O. C., & Domingos, A. I. (2020). Obesity: A neuroimmunometabolic perspective. Nature Reviews. Endocrinology, 16(1), 30–43.

18. van Gestel, M. A., Kostrzewa, E., Adan, R. a. H., & Janhunen, S. K. (2014). Pharmacological manipulations in animal models of anorexia and binge eating in relation to humans. British Journal of Pharmacology, 171(20), 4767–4784.

19. Lee, S. H., Paz-Filho, G., Mastronardi, C., Licinio, J., & Wong, M.-L. (2016). Is increased antidepressant exposure a contributory factor to the obesity pandemic?. Translational Psychiatry, 6(3), e759–e759.

20. Nirenberg, M. J., & Waters, C. (2006). Compulsive eating and weight gain related to dopamine agonist use. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, 21(4), 524–529.

21. Scheen, A. J. (2023). Metabolic disorders induced by psychotropic drugs. Annales D’endocrinologie, 84(3), 357–363.

22. Berilgen, M. S., Bulut, S., Gonen, M., Tekatas, A., Dag, E., & Mungen, B. (2005). Comparison of the effects of amitriptyline and flunarizine on weight gain and serum leptin, C peptide and insulin levels when used as migraine preventive treatment. Cephalalgia: An International Journal of Headache, 25(11), 1048–1053.

23. Scabia, G., Barone, I., Mainardi, M., Ceccarini, G., Scali, M., Buzzigoli, E., Dattilo, A., Vitti, P., Gastaldelli, A., Santini, F., Pizzorusso, T., Maffei, L., & Maffei, M. (2018). The antidepressant fluoxetine acts on energy balance and leptin sensitivity via BDNF. Scientific Reports, 8(1), 1781.

24. Cantú, T. G., & Korek, J. S. (1988). Monoamine Oxidase Inhibitors and Weight Gain. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 22(10), 755–759.

25. Chiche, F., Le Guillou, M., Chétrite, G., Lasnier, F., Dugail, I., Carpéné, C., Moldes, M., & Fève, B. (2009). Antidepressant phenelzine alters differentiation of cultured human and mouse preadipocytes. Molecular Pharmacology, 75(5), 1052–1061.

26. Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: A comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.

27. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.), 361, k1951.

28. Roerig, J. L., Steffen, K. J., & Mitchell, J. E. (2011). Atypical antipsychotic-induced weight gain: Insights into mechanisms of action. CNS Drugs, 25(12), 1035–1059.

29. van Reedt Dortland, A. K. B., Giltay, E. J., van Veen, T., Zitman, F. G., & Penninx, B. W. J. H. (2010). Metabolic syndrome abnormalities are associated with severity of anxiety and depression and with tricyclic antidepressant use. Acta Psychiatrica Scandinavica, 122(1), 30–39.

30. Abosi, O., Lopes, S., Schmitz, S., & Fiedorowicz, J. G. (2018). Cardiometabolic Effects of Psychotropic Medications. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, 36(1), /j/hmbci.2018.36.issue-1/hmbci-2017-0065/hmbci-2017-0065.xml.

31. Berken, G. H., Weinstein, D. O., & Stern, W. C. (1984). Weight gain. A side-effect of tricyclic antidepressants. Journal of Affective Disorders, 7(2), 133–138.

32. Ranjbar, S. (2013). The Association of Antidepressant Medication and Body Weight Gain..

33. Blumenthal, S. R., Castro, V. M., Clements, C. C., Rosenfield, H. R., Murphy, S. N., Fava, M., Weilburg, J. B., Erb, J. L., Churchill, S. E., Kohane, I. S., Smoller, J. W., & Perlis, R. H. (2014). An Electronic Health Records Study of Long-term Weight Gain Following Antidepressant Use. JAMA Psychiatry, 71(8), 889–896.

34. Cantú, T. G., & Korek, J. S. (1988). Monoamine oxidase inhibitors and weight gain. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 22(10), 755–759.

35. van PRAAG, H., & Leijnse, B. (1963). The influence of some antidepressives of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry, 8, 466–475.

36. Ricken, R., Ulrich, S., Schlattmann, P., & Adli, M. (2017). Tranylcypromine in mind (Part II): Review of clinical pharmacology and meta-analysis of controlled studies in depression. European Neuropsychopharmacology, 27(8), 714–731.

37. Evans, D. L., Davidson, J., & Raft, D. (1982). Early and late side effects of phenelzine. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2(3), 208–210.

38. Wharton, S., Raiber, L., Serodio, K. J., Lee, J., & Christensen, R. A. (2018). Medications that cause weight gain and alternatives in Canada: A narrative review. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 11, 427–438.

39. Lonnqvist, J., Sihvo, S., Syvälahti, E., & Kiviruusu, O. (1994). Moclobemide and fluoxetine in atypical depression: A double-blind trial. Journal of Affective Disorders, 32(3), 169–177.

40. Arterburn, D., Sofer, T., Boudreau, D. M., Bogart, A., Westbrook, E. O., Theis, M. K., Simon, G., & Haneuse, S. (2016). Long-Term Weight Change after Initiating Second-Generation Antidepressants. Journal of Clinical Medicine, 5(4), 48.

41. Wang, S.-M., Han, C., Bahk, W.-M., Lee, S.-J., Patkar, A. A., Masand, P. S., & Pae, C.-U. (2018). Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Medical Journal, 54(2), 101–112.

42. Masand, P. S., & Gupta, S. (2002). Long-term side effects of newer-generation antidepressants: SSRIS, venlafaxine, nefazodone, bupropion, and mirtazapine. Annals of Clinical Psychiatry: Official Journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists, 14(3), 175–182.

43. Gafoor, R., Booth, H. P., & Gulliford, M. C. (2018). Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years’ follow-up: Population based cohort study. BMJ, k1951.

44. ContraveFDA. (n.d.). Retrieved January 27, 2025, from.

45. Yanovski, S. Z., & Yanovski, J. A. (2015). Naltrexone-Extended Release plus Bupropion-Extended Release for Treatment of Obesity. JAMA, 313(12), 1213–1214.

46. McElroy, S. L., Guerdjikova, A. I., Kim, D. D., Burns, C., Harris-Collazo, R., Landbloom, R., & Dunayevich, E. (2013). Naltrexone/Bupropion combination therapy in overweight or obese patients with major depressive disorder: Results of a pilot study. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 15(3), PCC.12m01494.

47. Sansone, R. A., & Sansone, L. A. (2014 Mar-Apr). Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors: A Pharmacological Comparison. Innovations in Clinical Neuroscience, 11(3–4), 37.

48. Michelson, D., Amsterdam, J. D., Quitkin, F. M., Reimherr, F. W., Rosenbaum, J. F., Zajecka, J., Sundell, K. L., Kim, Y., & Beasley, C. M. (1999). Changes in weight during a 1-year trial of fluoxetine. The American Journal of Psychiatry, 156(8), 1170–1176.

49. Inoue, T., Nishimura, A., Sasai, K., & Kitagawa, T. (2018). Randomized, 8-week, double-blind, placebo-controlled trial of vortioxetine in Japanese adults with major depressive disorder, followed by a 52-week open-label extension trial. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 72(2), 103–115.

50. Food, U. S., & Administration, D. (2023). TRINTELLIX® (vortioxetine) tablets, for oral use Prescribing Information.

51. Baldwin, D. S., Chrones, L., Florea, I., Nielsen, R., Nomikos, G. G., Palo, W., & Reines, E. (2016). The safety and tolerability of vortioxetine: Analysis of data from randomized placebo-controlled trials and open-label extension studies. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 30(3), 242–252.

52. Mathews, M., Gommoll, C., Chen, D., Nunez, R., & Khan, A. (2015). Efficacy and safety of vilazodone 20 and 40mg in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology, 30(2), 67–74.

53. Croft, H. A., Pomara, N., Gommoll, C., Chen, D., Nunez, R., & Mathews, M. (2014). Efficacy and safety of vilazodone in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 75(11), e1291–1298.

54. Robinson, D. S., Kajdasz, D. K., Gallipoli, S., Whalen, H., Wamil, A., & Reed, C. R. (2011). A 1-year, open-label study assessing the safety and tolerability of vilazodone in patients with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 31(5), 643–646.

55. Carvalho, A. F., Sharma, M. S., Brunoni, A. R., Vieta, E., & Fava, G. A. (2016). The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics, 85(5), 270–288.

56. Hasnain, M., & Vieweg, W. V. R. (2013). Weight considerations in psychotropic drug prescribing and switching. Postgraduate Medicine, 125(5), 117–129.

57. Cuomo, A., Ballerini, A., Bruni, A. C., Decina, P., Di Sciascio, G., Fiorentini, A., Scaglione, F., Vampini, C., & Fagiolini, A. (2019). Clinical guidance for the use of trazodone in major depressive disorder and concomitant conditions: Pharmacology and clinical practice. Rivista Di Psichiatria, 54(4), 137–149.

58. Tourian, K. A., Leurent, C., Graepel, J., & Ninan, P. T. (2010). Desvenlafaxine and Weight Change in Major Depressive Disorder. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry, 12(1), PCC.08m00746.

59. McIntyre, R. S., Fayyad, R. S., Guico-Pabia, C. J., & Boucher, M. (2015). A Post Hoc Analysis of the Effect of Weight on Efficacy in Depressed Patients Treated With Desvenlafaxine 50 mg/d and 100 mg/d. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 17(3), 10.4088/PCC.14m01741.

60. Citrome, L. (2013). Levomilnacipran for major depressive disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved antidepressant–what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed?. International Journal of Clinical Practice, 67(11), 1089–1104.

61. Mago, R., Forero, G., Greenberg, W. M., Gommoll, C., & Chen, C. (2013). Safety and tolerability of levomilnacipran ER in major depressive disorder: Results from an open-label, 48-week extension study. Clinical Drug Investigation, 33(10), 761–771.

62. Shi, Z., Atlantis, E., Taylor, A. W., Gill, T. K., Price, K., Appleton, S., Wong, M.-L., & Licinio, J. (2017). SSRI antidepressant use potentiates weight gain in the context of unhealthy lifestyles: Results from a 4-year Australian follow-up study. BMJ Open, 7(8), e016224.

63. Bet, P. M., Hugtenburg, J. G., Penninx, B. W. J. H., & Hoogendijk, W. J. G. (2013). Side effects of antidepressants during long-term use in a naturalistic setting. European Neuropsychopharmacology, 23(11), 1443–1451.

64. Harvey, B. H., & Bouwer, C. D. (2000). Neuropharmacology of paradoxic weight gain with selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Neuropharmacology, 23(2), 90–97.

65. Eder, J., Glocker, C., Barton, B., Sarisik, E., Popovic, D., Lämmermann, J., Knaf, A., Beqiri‐Zagler, A., Engl, K., Rihs, L., Pfeiffer, L., Schmitt, A., Falkai, P., Simon, M. S., & Musil, R. (2025). Who is at risk for weight gain after weight‐gain associated treatment with antipsychotics, antidepressants, and mood stabilizers: A machine learning approach. Acta Psychiatrica Scandinavica, 151(3), 231–244.

66. Simon, M. S., Barton, B., Zagler, A., Engl, K., Rihs, L., Glocker, C., & Musil, R. (2023). Lifestyle behaviors, metabolic disturbances, and weight gain in psychiatric inpatients treated with weight gain-associated medication. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 273(4), 839–851.

67. Vandenberghe, F., Gholam-Rezaee, M., Saigí-Morgui, N., Delacrétaz, A., Choong, E., Solida-Tozzi, A., Kolly, S., Thonney, J., Gallo, S. F., Hedjal, A., Ambresin, A.-E., von Gunten, A., Conus, P., & Eap, C. B. (2015). Importance of early weight changes to predict long-term weight gain during psychotropic drug treatment. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(11), e1417–1423.

68. El Asmar, K., Fève, B., Colle, R., Trabado, S., Verstuyft, C., Gressier, F., Vievard, A., Haffen, E., Polosan, M., Ferreri, F., Falissard, B., Chanson, P., Becquemont, L., & Corruble, E. (2018). Early weight gain predicts later metabolic syndrome in depressed patients treated with antidepressants: Findings from the METADAP cohort. Journal of Psychiatric Research, 107, 120–127.

69. Agarwal, S. M., Stogios, N., Ahsan, Z. A., Lockwood, J. T., Duncan, M. J., Takeuchi, H., Cohn, T., Taylor, V. H., Remington, G., Faulkner, G. E. J., & Hahn, M. (2022). Pharmacological interventions for prevention of weight gain in people with schizophrenia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 10(10), CD013337.

70. Shokrgozar, S., Momeni, F., Zarabi, H., Abdollahi, E., Khalkhali, M., Najafi, K., Soleimani, R., Pazhooman, S., & Zare, R. (2024). Efficacy of metformin on the body mass index of patients under treatment with SSRI drugs referred to psychiatry clinics of Rasht. Heliyon, 10(15), e34320.

71. Menon, T., Lee, S., Gong, X. Y., Wong, S., Le, G. H., Kwan, A. T. H., Teopiz, K. M., Ho, R., Cao, B., Rhee, T. G., Jing Zheng, Y., Valentino, K., Lin, K., Vinberg, M., Lo, H. K. Y., & McIntyre, R. S. (2024). A systematic review on the efficacy of GLP-1 receptor agonists in mitigating psychotropic drug-related weight gain. CNS Spectrums, 1–7.

72. Gonzalez, C. L., Azim, S., & Miedlich, S. U. (2021). GLP-1 Analogs Are Superior in Mediating Weight Loss But Not Glycemic Control in Diabetic Patients on Antidepressant Medications: A Retrospective Cohort Study. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 23(5), 20m02868.

73. Siskind, D., Baker, A., Arnautovska, U., Warren, N., Russell, A., DeMonte, V., Halstead, S., Iyer, R., Korman, N., McKeon, G., Medland, S., Parker, S., Stedman, T., & Trott, M. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): A phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry, 12(7), 493–503.

74. Kushner, R. F., Fink-Jensen, A., Frenkel, O., McGowan, B., Goldman, B., Overvad, M., & Wadden, T. (2024). Efficacy and safety of semaglutide 2.4 mg according to antidepressant use at baseline: A post hoc subgroup analysis. Obesity (Silver Spring, Md.), 32(2), 273–280.

75. Prasad, F., De, R., Korann, V., Chintoh, A. F., Remington, G., Ebdrup, B. H., Siskind, D., Knop, F. K., Vilsbøll, T., Fink-Jensen, A., Hahn, M. K., & Agarwal, S. M. (2023). Semaglutide for the treatment of antipsychotic-associated weight gain in patients not responding to metformin – a case series. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 13, 20451253231165169.

76. McIntyre, R. S., Paron, E., Burrows, M., Blavignac, J., Gould, E., Camacho, F., & Barakat, M. (2021). Psychiatric Safety and Weight Loss Efficacy of Naltrexone/bupropion as Add-on to Antidepressant Therapy in Patients with Obesity or Overweight. Journal of Affective Disorders, 289, 167–176.

77. Minichino, A., Preston, T., Fanshawe, J. B., Fusar-Poli, P., McGuire, P., Burnet, P. W. J., & Lennox, B. R. (2024). Psycho-Pharmacomicrobiomics: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biological Psychiatry, 95(7), 611–628.

78. Nikolova, V. L., Cleare, A. J., Young, A. H., & Stone, J. M. (2025). Exploring the mechanisms of action of probiotics in depression: Results from a randomized controlled pilot trial. Journal of Affective Disorders, 376, 241–250.

79. Mötteli, S., Vetter, S., Colla, M., & Hotzy, F. (2024). Are probiotics effective in reducing the metabolic side effects of psychiatric medication? A scoping review of evidence from clinical studies. Translational Psychiatry, 14(1), 26.

80. Olanrewaju, K. R. (2012, September 25). A Randomised Controlled Study on the Effects of Endurance Exercise Therapy on Antidepressant Drugs Induced Changes in Body Composition.

81. Cao, B., Xu, J., Li, R., Teopiz, K. M., McIntyre, R. S., & Chen, H. (2022). Interventions targeting comorbid depression and overweight/obesity: A systematic review. Journal of Affective Disorders, 314, 222–232.