Przewodnik po wenlafaksynie: farmakologia, wskazania, zasady dawkowania i działania niepożądane

W skrócie

• Efekty zależne od dawki:
  • Skuteczność wenlafaksyny wzrasta wraz z wyższymi dawkami, jednak odbywa się to kosztem zmniejszonej akceptowalności i tolerancji leku¹.
  • Wyższe dawki są związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym.
• Skuteczność w anhedonii i zmęczeniu:
  • Wenlafaksyna może być pomocna u pacjentów z anhedonią i zmęczeniem, prawdopodobnie dzięki wpływowi na szlaki noradrenergiczne i dopaminergiczne².
• Wysokie ryzyko zespołu odstawiennego:
  • Wenlafaksyna charakteryzuje się wyższym ryzykiem wystąpienia zespołu odstawiennego niż inne leki przeciwdepresyjne³.

Farmakodynamika i mechanizm działania

• Mechanizm działania wenlafaksyny wydaje się zależny od dawki:
  • W małych dawkach (37,5–75 mg/dobę): hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny.
  • W umiarkowanych dawkach (150–225 mg/dobę): podwójny mechanizm działania obejmujący serotoninę i noradrenalinę^4,5.

Farmakokinetyka

Metabolizm

Wenlafaksyna jest metabolizowana do O-desmetylowenlafaksyny (ODV)

• Wenlafaksyna jest metabolizowana przede wszystkim do swojego czynnego metabolitu, O-desmetylowenlafaksyny (ODV), za pośrednictwem CYP2D6.
• CYP3A4 bierze udział w metabolizmie wenlafaksyny, jednak w mniejszym stopniu niż CYP2D6.⁶

Wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6

• Wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6
  • Może zwiększać stężenia substratów CYP2D6
  • Należy zachować ostrożność podczas stosowania z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP2D6
• Interakcje lekowe:
  • Przeciwwskazana w skojarzeniu z MAOI
  • Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenia wenlafaksyny i ODV

Okres półtrwania

• Wenlafaksyna i jej czynny metabolit O-desmetylowenlafaksyna (ODV) charakteryzują się różnymi okresami półtrwania.
  • Wenlafaksyna: 5 godzin
  • O-desmetylowenlafaksyna (ODV): 11 godzin

Postacie farmaceutyczne

• O natychmiastowym uwalnianiu:
  • Tabletki:
    • 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg
    • Generyczny
• O przedłużonym uwalnianiu:
  • Kapsułki:
    • 37,5 mg, 75 mg, 150 mg
    • Generyczny, Effexor XR
  • Tabletki:
    • 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg
    • Generyczny
  • Tabletki (sól bezylanowa):
    • 112,5 mg
    • Generyczny

Wskazania

Wskazania zatwierdzone przez FDA

Duże zaburzenie depresyjne

• Wytyczne zalecają wenlafaksynę XR jako farmakoterapię pierwszego wyboru w dużej depresji⁷.
• Działanie zależne od dawki:
  • W niższych dawkach (37,5–75 mg/dobę) wenlafaksyna działa przede wszystkim jak SSRI.
  • W wyższych dawkach (150-225 mg/dobę) jej efekt noradrenergiczny może być pomocny w leczeniu klastra objawów anhedonii i zmęczenia.
• Wenlafaksyna stanowi opcję zamiany leku w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na początkowo przepisany lek przeciwdepresyjny⁸.
• Dawkowanie:
  • Dawka początkowa: 37,5–75 mg/dobę.
  • U większości pacjentów: 75 mg/dobę.
  • Dawka docelowa: 75 mg/dobę.
  • Zwiększanie dawki: nie szybciej niż o 75 mg co 4 dni.
  • Maksymalna zalecana dawka: 225 mg/dobę.
• Uwagi dotyczące postaci farmaceutycznej:
  • Kapsułki i tabletki XR: przyjmowane raz na dobę, z posiłkiem.
  • Tabletki IR można podzielić na 2-3 dawki dobowe.
  • Rozkruszenie postaci XR zmienia właściwości przedłużonego uwalniania.

Uogólnione zaburzenie lękowe

• SSRI i SNRI są lekami pierwszego rzutu w farmakoterapii uogólnionego zaburzenia lękowego⁹.
• Dawkowanie:
  • Dawka początkowa:
    • U większości pacjentów: 75 mg/dobę
    • U niektórych pacjentów: 37,5 mg/dobę
  • Dawka docelowa: 75 mg/dobę
  • Zwiększanie dawki: nie szybciej niż o 75 mg co 4 dni.
  • Maksymalna zalecana dawka: 225 mg/dobę

Fobia społeczna

• Wenlafaksyna jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu fobii społecznej.
• Wenlafaksyna i paroksetyna wykazują podobną skuteczność, co potwierdziło badanie porównawcze¹⁰.
  • Podobne wskaźniki przerywania leczenia, jednak paroksetyna charakteryzowała się lepszą tolerancją — odnotowano mniej działań niepożądanych wymagających modyfikacji dawki.
• Dawkowanie:
  • Dawka początkowa: 75 mg/dobę
  • Dawka docelowa: 75 mg/dobę
  • Dawka maksymalna: 75 mg/dobę (wyższe dawki nie przynoszą dodatkowych korzyści)

Zaburzenie paniczne

• Wenlafaksyna i SSRI są lekami pierwszego rzutu w farmakoterapii zaburzenia panicznego.
• Dawkowanie:
  • Dawka początkowa: 37,5 mg/dobę przez 7 dni
  • Dawka docelowa: 75 mg/dobę
  • Dawka maksymalna: 225 mg/dobę

Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi

PTSD

• Gdy wymagana jest farmakoterapia, wytyczne zalecają rozpoczęcie leczenia od SSRI, takich jak sertralina lub cytalopram¹¹.
• SNRI, takie jak wenlafaksyna, są uznawane za rozsądną opcję pierwszego rzutu¹².

PMDD

• Wenlafaksyna wykazała skuteczność w leczeniu PMDD:
  • w strategii dawkowania ciągłego (badanie otwarte)¹³
  • w strategii dawkowania w fazie lutealnej¹⁴

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Żołądkowo-jelitowe

Żołądkowo-jelitowe działania niepożądane

• Jadłowstręt
• Suchość w jamie ustnej
• Nudności
  • Należy zapewnić pacjenta, że nie są niebezpieczne i zazwyczaj ustępują z czasem.
  • W celu złagodzenia nudności zaleca się stosowanie korzenia imbiru w dowolnej postaci^15.
  • Należy rozpoczynać od małej dawki — połowy zamierzonej dawki docelowej
• Zaparcia

Inne działania niepożądane

• Zespół odstawienny
  • Zwiększona częstość występowania przy wyższych dawkach, prawdopodobnie związana z efektami noradrenergicznymi.
  • SNRI, paroksetyna i mirtazapina wykazują najwyższe ryzyko wystąpienia zespołu odstawiennego spośród leków przeciwdepresyjnych.
• Dysfunkcje seksualne wywołane lekami przeciwdepresyjnymi
  • Hierarchia ryzyka: SSRI i wenlafaksyna > trójcykliczne leki przeciwdepresyjne > pozostałe SNRI¹⁶.
• Ból głowy
• Zawroty głowy
• Nerwowość
• Zaburzenia snu
  • Skrócenie snu REM¹⁷.
  • Senność
  • Bezsenność
• Nadmierne pocenie się
  • Działanie niepożądane zależne od dawki
  • Jeśli redukcja dawki leku przeciwdepresyjnego jest klinicznie możliwa, należy jej spróbować¹⁸.

Poważne działania niepożądane

• Nadciśnienie tętnicze zależne od dawki
  • Postać o przedłużonym uwalnianiu wiąże się z mniejszym ryzykiem rozkurczowego nadciśnienia tętniczego¹⁹.
    • Postać o natychmiastowym uwalnianiu: 10-15 % pacjentów.
    • Postać o przedłużonym uwalnianiu: prawie 6 % pacjentów.
  • Przewlekłe leczenie wenlafaksyną może sprzyjać występowaniu przełomów nadciśnieniowych u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym.
• Hiponatremia
  • Ranking ryzyka:
    • MAOIs > SNRIs > SSRIs > TCAs > Mirtazapina²⁰
  • U pacjentów predysponowanych do hiponatremii:
    • Mirtazapina powinna być rozważana jako lek przeciwdepresyjny z wyboru.
    • SNRIs należy przepisywać z większą ostrożnością niż SSRIs.

Stosowanie w populacjach szczególnych

Karmienie piersią

• Ekspozycja niemowląt przez mleko matki²¹
  • Niemowlęta otrzymują wenlafaksynę.
  • Działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią były zgłaszane rzadko.
• Niemowlęta karmione piersią powinny być monitorowane pod kątem:
  • Nadmiernej sedacji
  • Prawidłowego przyrostu masy ciała
• System oceny bezpieczeństwa uznaje stosowanie wenlafaksyny za dopuszczalne w okresie karmienia piersią²².
  • Jednak niektórzy eksperci nie zalecają stosowania wenlafaksyny w trakcie karmienia piersią²³.

Niewydolność wątroby

• Łagodna (klasa A wg Child-Pugha, wynik 5-6)
  • Zmniejszyć całkowitą dawkę dobową o 50 %
• Umiarkowana (klasa B wg Child-Pugha, wynik 7-8)
  • Zmniejszyć całkowitą dawkę dobową o 50 %
• Ciężka (klasa C wg Child-Pugha, wynik 10-15) lub marskość wątroby
  • Zmniejszyć całkowitą dawkę dobową o 50 % lub więcej

Niewydolność nerek

• Łagodna (CLcr 60–89 mL/min)
  • Zmniejszyć całkowitą dawkę dobową o 25-50 %
• Umiarkowana (CLcr 30–59 mL/min)
  • Zmniejszyć całkowitą dawkę dobową o 25-50 %
• Ciężka (CLcr <30 mL/min) lub hemodializa
  • Zmniejszyć całkowitą dawkę dobową o 50 % lub więcej

Osoby w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Nazwy handlowe

• USA: Effexor XR
• Kanada: Effexor XR
• Inne kraje/regiony: Alventa, Arafaxina, Argofan, Conervin, Deprevix, Dislaven, Dobupal, Duofaxin, Eduxon, Efectin, Efexor, Efevel, Elafax, Elify, Faxine, Faxipaw, Faxiprol, Flavix, Ganavax, Idixor, Jarvis, Lafaxin, Lanvexin, Laroxin, Maxibral, Melocin, Niztec, Norafexine, Norezor, Norpilen, Politid, Pracet, Pramina, Psiseven, Quilarex, Senexon, Serosmine, Sesaren, Sunvex, Tifaxin, Trevilor, Vandral, Vaxor, Velafax, Velaxin, Velostad, Velpine, Vendep, Venexor, Veniba, Veniz, Venlalic, Venxin, Venxor, Viepax, Vilfax, Voxafen, Voxatin, Zacalen, Zarelis, Zaxine

Piśmiennictwo

1. Rush, A., Trivedi, M., Wisniewski, S., Nierenberg, A., Stewart, J., Warden, D., Niederehe, G., Thase, M., Lavori, P., Lebowitz, B., McGrath, P., Rosenbaum, J., Sackeim, H., Kupfer, D., Luther, J., & Fava, M. (2006). Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. New England Journal of Medicine, 354, 1231–1242
2. Murawiec, S., & Krzystanek, M. (2021). Symptom Cluster-Matching Antidepressant Treatment: A Case Series Pilot Study. Pharmaceuticals, 14(6), 526.
3. Horowitz, M. A., Framer, A., Hengartner, M. P., Sørensen, A., & Taylor, D. (2023). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs, 37(2), 143–157.
4. Harvey, A. T., Rudolph, R. L., & Preskorn, S. H. (2000). Evidence of the Dual Mechanisms of Action of Venlafaxine. Archives of General Psychiatry, 57(5), 503.
5. Fagiolini, A., Cardoner, N., Pirildar, S., Ittsakul, P., Ng, B., Duailibi, K., & El Hindy, N. (2023). Moving from serotonin to serotonin-norepinephrine enhancement with increasing venlafaxine dose: Clinical implications and strategies for a successful outcome in major depressive disorder. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 24(15), 1715–1723.
6. Wyeth Pharmaceuticals LLC, a subsidiary of Pfizer Inc. (2022). EFFEXOR XR- venlafaxine hydrochloride capsule, extended release: Prescribing information.
7. Lam, R. W., Kennedy, S. H., Adams, C., Bahji, A., Beaulieu, S., Bhat, V., Blier, P., Blumberger, D. M., Brietzke, E., Chakrabarty, T., et al. (2024). Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2023 update on clinical guidelines for management of major depressive disorder in adults. The Canadian Journal of Psychiatry, 69(9), 641–687.
8. The Management of Major Depressive Disorder Work Group. (2022). Management of Major Depressive Disorder (MDD) (2022). Department of Veterans Affairs and Department of Defense.
9. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. D. C., Denys, D., Dilbaz, N., Domschke, K., Eriksson, E., Fineberg, N. A., Hättenschwiler, J., Hollander, E., Kaiya, H., Karavaeva, T., Kasper, S., Katzman, M., Kim, Y.-K., Inoue, T., Lim, L., Masdrakis, V., … Zohar, J. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – Version 3. Part I: Anxiety disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 24(2), 79–117.
10. Liebowitz, M. R., Gelenberg, A. J., & Munjack, D. (2005). Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder. Archives of General Psychiatry, 62(2), 190–198.
11. Stein, M. B. (2024). Posttraumatic stress disorder in adults: Treatment overview. UpToDate.
12. Bandelow, B., Allgulander, C., Baldwin, D. S., Costa, D. L. da C., Denys, D., Dilbaz, N., & Zohar, J. (2022). World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – version 3. Part II: OCD and PTSD. The World Journal of Biological Psychiatry, 24(2), 118–134.
13. Hsiao, M.-C., & Liu, C.-Y. (2003). Effective open-label treatment of premenstrual dysphoric disorder with venlafaxine. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 57(3), 317–321.
14. Cohen, L. S., Soares, C. N., Lyster, A., Cassano, P., Brandes, M., & Leblanc, G. A. (2004). Efficacy and Tolerability of Premenstrual Use of Venlafaxine (Flexible Dose) in the Treatment of Premenstrual Dysphoric Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 24(5), 540–543.
15. Kelly, K., Posternak, M., & Jonathan, E. A. (2008). Toward achieving optimal response: Understanding and managing antidepressant side effects. Dialogues in Clinical Neuroscience, 10(4), 409–418.
16. Winter, J., Curtis, K., Hu, B., & Clayton, A. H. (2022). Sexual dysfunction with major depressive disorder and antidepressant treatments: Impact, assessment, and management. Expert Opinion on Drug Safety, 21(7), 913–930.
17. Goldberg, J. F., & Ernst, C. L. (2022). Managing the side effects of psychotropic medications (2nd ed.). American Psychiatric Association Publishing
18. Thompson, S., Compton, L., Chen, J.-L., & Fang, M.-L. (2021). Pharmacologic treatment of antidepressant-induced excessive sweating: A systematic review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 48, 57–65.
19. Calvi, A., Fischetti, I., Verzicco, I., Belvederi Murri, M., Zanetidou, S., Volpi, R., Coghi, P., Tedeschi, S., Amore, M., & Cabassi, A. (2021). Antidepressant Drugs Effects on Blood Pressure. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 8, 704281.
20. Gheysens, T., Van Den Eede, F., & De Picker, L. (2024). The risk of antidepressant-induced hyponatremia: A meta-analysis of antidepressant classes and compounds. European Psychiatry, 67(1), e20.
21. Drugs and Lactation Database (LactMed). (2006). Venlafaxine. In. Drugs and Lactation Database (LactMed). National Institute of Child Health and Human Development.
22. Uguz, F. (2021). A New Safety Scoring System for the Use of Psychotropic Drugs During Lactation. American Journal of Therapeutics, 28(1), e118–e126.
23. Larsen, E. R., Damkier, P., Pedersen, L. H., Fenger-Gron, J., Mikkelsen, R. L., Nielsen, R. E., Linde, V. J., Knudsen, H. E. D., Skaarup, L., & Videbech, P. (2015). Use of psychotropic drugs during pregnancy and breast-feeding. Acta Psychiatrica Scandinavica, 132(S445), 1–28.