Cytalopram i escytalopram: podsumowanie kluczowych różnic i podobieństw

W skrócie

• Cytalopram (Celexa, Ctp) i escytalopram (Lexapro, Cipralex) nie wykazują istotnych klinicznie interakcji lek–lek.
  • Wynika to z ich niskiego potencjału do hamowania izoenzymów CYP450.
• Cytalopram jest związany z wydłużeniem odstępu QT.
  • Początkowo lek był zatwierdzony do stosowania w zakresie dawek 20–60 mg/dobę.
  • W 2011 roku FDA zaleciła unikanie stosowania dawek przekraczających 40 mg/dobę.
• Wskazówka praktyczna: Równoważna dawka escytalopramu wynosi połowę dawki cytalopramu.

Farmakologia

• Cytalopram został zatwierdzony w 1998 roku do leczenia depresji.
  • Jest produkowany w postaci racematu, czyli mieszaniny dwóch stereoizomerów: R-cytalopramu i S-cytalopramu.
• Escytalopram został zatwierdzony w 2002 roku i opracowany z myślą o lepszej tolerancji.
  • Jest on jednym enancjomerem — s-cytalopramem.

Aspekty chemiczne

Obraz przedstawia dwa enancjomery cytalopramu. Fioletowe kółka zaznaczają centrum chiralności cząsteczki leku oraz dwa możliwe izomery: R-cytalopram i S-cytalopram.

Farmakodynamika

• Cytalopram i escytalopram należą do najbardziej selektywnych leków w klasie SSRI ^[1].
  • Oba są inhibitorami transportera serotoniny (SERT).
  • Nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych, dopaminergicznych ani noradrenergicznych.
• Cytalopram jest słabym antagonistą receptorów histaminowych H1. Escytalopram nie blokuje receptorów histaminowych H1.

Farmakokinetyka

• Cytalopram i escytalopram mają okres półtrwania wynoszący około jednej doby: od 27 do 32 godzin.
  • Cecha ta jest wspólna dla większości SSRI; wyjątek stanowią fluwoksamina i fluoksetyna.
• Wpływ na CYP450
  • Cytalopram i escytalopram są słabymi inhibitorami CYP2D6 ^{[2] [3]}.
  • Potencjał do interakcji lek–lek jest niski w przypadku obu leków.

• Cytalopram i escytalopram są metabolizowane przez enzym CYP2C19.
• Zalecenia dotyczące dawkowania cytalopramu i escytalopramu w zależności od fenotypu CYP2C19 ^[4].
  • Ultraszybki metabolizer CYP2C19:
    • Niższe stężenia w osoczu zmniejszają prawdopodobieństwo uzyskania korzyści klinicznych.
    • Należy rozważyć klinicznie odpowiedni alternatywny lek przeciwdepresyjny, który nie jest metabolizowany głównie przez CYP2C19.
      • Jeśli cytalopram lub escytalopram są klinicznie uzasadnione, a przy standardowej dawce podtrzymującej nie uzyskano wystarczającej skuteczności, należy rozważyć zwiększenie dawki podtrzymującej.
  • Wolny metabolizer CYP2C19:
    • Wyższe stężenia w osoczu mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.
    • Należy rozważyć klinicznie odpowiedni lek przeciwdepresyjny, który nie jest metabolizowany głównie przez CYP2C19.
      • Jeśli cytalopram lub escytalopram są klinicznie uzasadnione, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej, wolniejsze tempo miareczkowania oraz zmniejszenie standardowej dawki podtrzymującej o 50 % w porównaniu z osobami o normalnym metabolizmie.

Postacie farmaceutyczne i dostępne moce

• Cytalopram
  • Tabletka 10 mg, 20 mg z rowkiem, 40 mg z rowkiem.
  • Roztwór doustny: 10 mg/5 mL
• Escytalopram
  • Tabletki: 5 mg, 10 mg (z rowkiem) i 20 mg (z rowkiem)
  • Roztwór doustny 5 mg/5 mL

Wskazania zatwierdzone przez FDA i dawkowanie

Wskazania zatwierdzone przez FDA ^{[2:1] [3:1]}

Wskazanie	Cytalopram	Escytalopram
Duże zaburzenie depresyjne	☑️	☑️
Uogólnione zaburzenie lękowe		☑️

• Oba leki z grupy SSRI są zatwierdzone w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego. Cytalopram uzyskał rejestrację w 1998 roku, a escytalopram w 2002 roku.
• Escytalopram jest również zarejestrowany w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego.

Dawkowanie cytalopramu w dużym zaburzeniu depresyjnym

• Cytalopram należy podawać raz na dobę, niezależnie od posiłków.

• Dorośli poniżej 60. roku życia:
  • Dawka początkowa: 20 mg/dobę
  • Zwykła dawka u dorosłych: 20 mg/dobę
  • Dawka maksymalna (jeśli konieczna i tolerowana, z uwagi na ryzyko wydłużenia odstępu QT): 40 mg/dobę

• W przypadku poniższych grup pacjentów dawka maksymalna jest niższa i wynosi: 20 mg/dobę.
  • Pacjenci powyżej 60. roku życia
  • Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
  • Wolni metabolizerzy CYP2C19
• Miareczkowanie: zwiększenie dawki powinno następować zwykle w odstępach co najmniej tygodniowych.

Dawkowanie escytalopramu w dużym zaburzeniu depresyjnym i uogólnionym zaburzeniu lękowym

• Duże zaburzenie depresyjne
  • Dorośli
    • Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę
    • Dawka zalecana: 10 mg raz na dobę
    • Dawka maksymalna: 20 mg raz na dobę
  • Pacjenci pediatryczni w wieku 12 lat i starsi
    • Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę
    • Dawka zalecana: 10 mg raz na dobę
    • Dawka maksymalna: 20 mg raz na dobę
• Uogólnione zaburzenie lękowe
  • Pacjenci pediatryczni w wieku 7 lat i starsi
    • Dawka zalecana: 10 mg raz na dobę
    • Dawka maksymalna: 20 mg raz na dobę
  • Dorośli
    • Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę
    • Dawka zalecana: 10 mg raz na dobę

Porównanie dawkowania w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych

Lek	Dawka początkowa	Zalecana	Maksymalna
Cytalopram	20 mg/dobę	20 mg/dobę	40 mg/dobę
Escytalopram	10 mg/dobę	10 mg/dobę	20 mg/dobę

Dawka równoważna escytalopramu stanowi połowę dawki cytalopramu.

Zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne

• Cytalopram i escytalopram są skuteczne w leczeniu objawów OCD, choć — w odróżnieniu od niektórych innych SSRI — nie posiadają rejestracji FDA swoiście dla OCD.
• Cytalopram może powodować wydłużenie odstępu QTc przy dawkach 40 mg/dobę i wyższych.
• Algorytmy leczenia zalecają unikanie cytalopramu i escytalopramu w OCD, ponieważ często konieczne są wyższe dawki.^[5].

PTSD

• Dowody naukowe przemawiające za stosowaniem SSRI w PTSD są słabe. ^[6]
• SSRI można rozważyć w PTSD:
  • Jeśli u pacjenta nie występują nasilone zaburzenia snu.
  • Jeśli prazosyna i trazodon były źle tolerowane lub wykazały jedynie częściową skuteczność wobec rezydualnych objawów PTSD.
• Skuteczność cytalopramu i escytalopramu w PTSD można wnioskować na podstawie ich skuteczności w innych zaburzeniach lękowych oraz w dużej depresji.
  • Mają one tę zaletę, że wykazują nieco korzystniejszy profil działań niepożądanych w obrębie klasy SSRI.
  • Cechuje je małe ryzyko interakcji lek–lek.

Fobia społeczna (zaburzenie lękowe społeczne)

• Wszystkie SSRI są prawdopodobnie skuteczne, jednak niektóre z nich dysponują bardziej przekonującymi dowodami.
• W kolejności według wielkości efektu (tj. różnicy od placebo) w skali Clinical Global Impression najlepsze wyniki uzyskano dla paroksetyny, następnie sertraliny, fluwoksaminy i escytalopramu. ^[7]
  • Różnice te mogą nie być znamienne statystycznie: badania prowadzono w różnych populacjach pacjentów.
  • W jedynym bezpośrednim porównaniu 2 SSRI escytalopram w (wysokiej) dawce 20 mg okazał się skuteczniejszy niż paroksetyna w (stosunkowo niskiej) dawce 20 mg.^[8]

Zaburzenie paniczne

• Zgodnie z wytycznymi NICE escytalopram i cytalopram powinny być oferowane jako farmakoterapia pierwszego wyboru. ^[9]
  • W Wielkiej Brytanii escytalopram posiada rejestrację w zaburzeniu panicznym. ^[10]

Escytalopram w przedmiesiączkowym zaburzeniu dysforycznym (PMDD)

• Escytalopram stosowany w sposób ciągły lub wyłącznie w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego wykazuje skuteczność w leczeniu PMDD. ^[11]
  • Zgodnie z jedną z hipotez SSRI mogą modulować syntezę allopregnanolonu.
• Efekt terapeutyczny pojawia się szybko i jest osiągany przy stosunkowo niskich dawkach (10 mg–20 mg/dobę)

Cytalopram w leczeniu pobudzenia w otępieniu

• Cytalopram posiada najsilniejsze dowody skuteczności w leczeniu pobudzenia, oparte na badaniu CitAD. ^[12]
  • Cytalopram w dawce 30 mg/dobę wywierał korzystny wpływ na pobudzenie w przebiegu otępienia.
  • Badanie to potwierdziło również ryzyko wydłużenia odstępu QT przy stosowaniu cytalopramu w tej dawce.
  • Maksymalna dawka cytalopramu u osób starszych wynosi 20 mg/dobę ze względu na wpływ leku na sercowy odstęp QT.
• Choć dowody są mniej przekonujące, escytalopram może być również skuteczny w leczeniu behawioralnych i psychologicznych objawów otępienia.

Zamiana leku

• Należy stosować metodę krzyżowego miareczkowania (cross-taper) ^[13].
• Escytalopram należy rozpoczynać od możliwie najniższej dawki.
• Po zwiększeniu dawki escytalopramu do najniższej skutecznej dawki należy stopniowo zmniejszać dawkę cytalopramu.

Działania niepożądane

• Najczęstsze działania niepożądane ^{[2:2] [3:2]} :
  • Nudności, senność, seksualne działania niepożądane oraz ból głowy.
• Ciężkie, lecz rzadkie działania niepożądane :
  • Hiponatremia, głównie u osób starszych, ustępująca po odstawieniu leku
  • Krwawienie z przewodu pokarmowego, zwłaszcza w skojarzeniu z NLPZ, takimi jak ibuprofen.
• Dysfunkcja seksualna ^[14]
  • Działanie niepożądane zależne od dawki
  • Mężczyźni: opóźnienie wytrysku, zaburzenia erekcji.
  • Mężczyźni i kobiety: obniżenie popędu seksualnego, anorgazmia
• Nadmierne pocenie się
  • Działanie niepożądane zależne od dawki
• Zespół odstawienny
  • Cytalopram i escytalopram wiążą się z umiarkowanym ryzykiem wystąpienia zespołu odstawiennego.
  • W przypadku konieczności odstawienia leku zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 1–4 tygodni. ^[14:1]
• Sercowe działania niepożądane ^[15]
  • Czynność serca
    • Nieznaczne zmniejszenie częstości rytmu serca
  • Ciśnienie tętnicze
    • Nieznaczny spadek skurczowego ciśnienia tętniczego
• Cytalopram a wydłużenie odstępu QT ^[16]
  • Istnieją dowody na to, że cytalopram powoduje większe wydłużenie odstępu QT niż inne SSRI.
    • Lek jest związany z wydłużeniem odstępu QT o 10 ms do 20 ms.
  • Cytalopram nie wydaje się być związany z wyższą częstością występowania torsade de pointes ani innych komorowych zaburzeń rytmu serca.
  • Odruchowe zmniejszanie dawki cytalopramu z powodu obaw dotyczących wydłużenia odstępu QT może prowadzić do niekorzystnych wyników psychiatrycznych ^[17].
  • Cytalopram nie jest zalecany u pacjentów z:
    • Wrodzonym zespołem długiego QT
    • Bradykardią
    • Hipokaliemią lub hipomagnezemią
    • Niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego
    • Niewyrównaną niewydolnością serca

• Escytalopram a wydłużenie odstępu QT ^[18]
  • Escytalopram może wiązać się z pewnym ryzykiem bardzo łagodnego wydłużenia odstępu QT, jednak jest mało prawdopodobne, aby miało ono istotność kliniczną.

Populacje szczególne

Karmienie piersią

Cytalopram

• Stężenie leku w osoczu niemowlęcia:
  • Od niewykrywalnego do 10 % stężenia w osoczu matki.
  • Wyższe niż w przypadku fluwoksaminy, sertraliny, paroksetyny i escytalopramu, lecz niższe niż w przypadku fluoksetyny ^[19]
• Względna dawka niemowlęcia (RID)
  • 3–10 %
• Zgłoszone ostre działania niepożądane u niemowlęcia:
  • Zaburzenia snu (ustępujące po zmniejszeniu dawki matki o połowę), kolka, zmniejszone łaknienie oraz drażliwość i niepokój.
  • Jeden przypadek nieregularnego oddychania, zaburzeń snu oraz hipo- i hipertonii u niemowlęcia eksponowanego na cytalopram in utero.
    • Objawy przypisano zespołowi odstawiennemu, mimo że matka kontynuowała stosowanie cytalopramu po porodzie.
• Zgłoszone rozwojowe działania niepożądane u niemowlęcia
  • Nie zgłoszono żadnych.

Escytalopram

• Stężenia escytalopramu w osoczu niemowlęcia ^[19:1] :
  • Niewykrywalne lub niskie
• Względna dawka niemowlęca (RID)
  • 3-8,3 %
• Zgłoszone ostre działania niepożądane u niemowlęcia:
  • Martwicze zapalenie jelit u niemowlęcia w 5. dobie życia (wymagające przyjęcia na oddział intensywnej terapii oraz dożylnego leczenia antybiotykami); niemowlę było narażone na działanie escytalopramu w życiu płodowym.
• Zgłoszone rozwojowe działania niepożądane u niemowlęcia
  • Nie zgłoszono żadnych; brak badań w tym zakresie.

Niewydolność wątroby

• Cytalopram
  • Nie należy stosować w dawkach większych niż 20 mg/dobę ^[2:3]
  • U niektórych pacjentów może być konieczne ostrożne dawkowanie w dolnym zakresie dawek w celu zapewnienia optymalnej tolerancji
• Escytalopram
  • Zalecana dawka: 10 mg/dobę ^[3:3]

Niewydolność nerek

Cytalopram ^[2:4]

• Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek:
  • Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
• Ciężka niewydolność nerek:
  • Stosować ostrożnie.
  • Producent nie zaleca stosowania przy GFR <20 ml/min.
  • Odnotowano przypadki niewydolności nerek w przebiegu przedawkowania cytalopramu.

Escytalopram ^[3:4]

• Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek:
  • Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
• Ciężka niewydolność nerek: stosować ostrożnie
  • Rozpocząć od małej dawki i zwiększać ją stopniowo.

Nazwy handlowe

Cytalopram

• USA: Celexa
• Międzynarodowe: Adco-Talomil, Akarin, C Pram S, Celapram, Celesta, Celica, Celius, Ciazil, Cilate, Cilift, Cimal, Cipram, Cipramil, Cipraned, Cinapen, Ciprapine, Cipratal, Ciprotan, Citabax, Citaxin, Cital, Citalec, Citox, Citrol, Citta, Dalsan, Denyl, Elopram, Estar, Humorap, Lecital, Lexapram, Lopraxer, Opra, Oropram, Pram, Pramcit, Prepram, Procimax, Recital, Relaxol, Sepram, Seropram, Szetalo, Talam, Temperax, Vodelax, Zentius, Zetalo oraz Zylotex.

Escytalopram

• USA: Lexapro
• Międzynarodowe: Aciprex, Adescilan, Alivate-E, Alvocital, Alwel, Anamiba, Antidex, Anxila, Anxipram, Anzyl, ApoEscitaxin ORO, Aramix, Articalm, Astrale, Attention, Avail, Avertyn, Axiomat, Beaplen, Belexa, Benel, Betesda, Bivadin, Blusyver, C-Pram-S, C-Pram-S Plus, Celtium, Cheer up, Cilentra, Cilopam-S, Cipra Pro, Cipralex, Ciraset, Cironex, Cita-S, Cita-S Forte, Cita-S Plus, Citadep E-10, Citalax, Citalea, Citalem, Citalex, Citalomep, Citalon, Citalop-S, Citanew, Citaplex, Citapronex, Citofast, Citoles, Citowel, Citrales, Citram, Citraplax, Citraz, Clomentin, Clominil, Coverfax, Deciprax, Depgo, Deplo, Depralin, Depralin ODT, Depresinal, Deprilept, Deptune, Deptune Plus, Despra, Dexapron, Diprex, Dipwell, Dipwell, Duopram, E-Cetopress, E-Psiconor, E-Rest, E-Talpram, E-Zentius, E-pram, EX3, Ec-Sap, Ecitalex, Ecitalex FT, Ecitalop, Ecitalop-C, Ecsapro, Ectiban, Eficentus, Elicea, Eliceya, Elitrex, Elonzep, Eloryqa, Enlift, Entact, Entact-S, Epram, Eram, Erliniz, Es-Pramcit, Esc, Escadep, Escertal, Escicor, Escidivule, Eselan, Esipram, Eslopram, Eslorex, Esloz, Esom, Esox, Espix, Esram, Estorax, Esvicital, Estorax, Esvicital, Eszopram, Etadep, Exapram, Exepram, Exipra, Exopram, Frenatus, Frext, Frizell, Froxem, Genix, Genpram, Gensia, Gleez, Glepox, Good-Mood, Harzol, Heipram, Ipran, Itakem, Italtric, Italtric Plus, Jolivel, Jovia, Kapistrol, Lamobrigan, Lanocipram, Lata, Lenuxin, Lexacure, Lexam, Lexamil, Lexcitox, Lextor, Lifodep Plus, Lopragen, Losiram, Losita, Loures, Loxalate, Medolapram, Meliva, Mentumir, Meridian, Mersinol, Mind, MinestFoliqoz, Miracetol, Miraklide, Morcet, Mozarin, Neopresol, Neozentius, Nepanil, Newam, Nexcital, Nexito, Nexpram, Nodep, Norestal, Novo Humorap, Obsyl, Optiser, Oroes, Oroprex, Otigem, Oxapro, Petril Plus, Pracidep-S, Pralex, Pramatis, Pramogen, Pramulex, Prasilex, Prasilex Plus, Pratal, Premalex, Prilect, Psychopram, Purlex, Raldon, Ratice, Recita, Reconter, Remis, Rempec, Reposil, Restaural, Retabliss, Rualalit, S Zetalo, S-Celepra, S-Citapram, S-Oropram, SC-Talo, Savandra, Scippa, Scitalax, Scitoplex, Secita, Selective, Selectra, Serocover, Serodeps, Seroplex, Serpentil, Servenon, Sevpram, Sipralexa, Sitalom, Sitela, Slesodex, Solatcit, Somnolex, Sosecit, Stalopam, Starcitin, Symescital, Talo, Talocalm, Talpram, Tepram, Tiopram, Tresus, Unitram, Vidapram, Zelax, Zendor, Zenvas, Zepax, Zepira, Zitolex, Zytomil.

Piśmiennictwo

---

1. Kirino, E. (2012). Escitalopram for the management of major depressive disorder: A review of its efficacy, safety, and patient acceptability. Patient Preference and Adherence, 6, 853-861. ↩︎.
2. Allergan USA, Inc. (2022). Celexa (citalopram) tablets [Prescribing information]. Madison, NJ:. Retrieved from Revised Feb 2022. Accessed August 21, 2023. ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎.
3. AbbVie, Inc Lexapro (escitalopram tablet, film coated; escitalopram solution) [Prescribing information]. U.S. Food and Drug Administration website. . Revised May 2023. Accessed August 21, 2023. ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎.
4. Bousman, C.A., Stevenson, J.M., Ramsey, L.B., Sangkuhl, K., Hicks, J.K., Strawn, J.R., Singh, A.B., Ruaño, G., Mueller, D.J., Tsermpini, E.E., Brown, J.T., Bell, G.C., Leeder, J.S., Gaedigk, A., Scott, S.A., Klein, T.E., Caudle, K.E., & Bishop, J.R. (2023). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 114(1), 51-68. ↩︎.
5. Beaulieu, A. M., Tabasky, E., & Osser, D. N. (2019). The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: An algorithm for adults with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 281, 112583. ↩︎.
6. Osser, D (2020). Posttraumatic stress algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
7. Osser, D. (2020). Social Anxiety Disorder algorithm. Psychopharm. Mobi. ↩︎.
8. Bielski, R. J., Ventura, D., & Chang, C. C. (2010). Baseline anxiety effect on outcome of SSRI treatment in patients with severe depression: escitalopram vs paroxetine. Current Medical Research and Opinion, 26(3), 605-613. ↩︎.
9. National Institute for Health and Care Excellence. (2020 Update). Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults: management (Clinical guideline [CG113]). Retrieved from ↩︎.
10. Datapharm. (n.d.). Cipralex 10 mg film-coated tablets. Electronic Medicines Compendium. Retrieved from ↩︎.
11. Carlini, S. V., Lanza di Scalea, T., McNally, S. T., Lester, J., & Deligiannidis, K. M. (2022). Management of Premenstrual Dysphoric Disorder: A Scoping Review. international Journal of Women’s Health, 14, 1783-1801. ↩︎.
12. Drye, L. T., Ismail, Z., Porsteinsson, A. P., Rosenberg, P. B., Weintraub, D., Marano, C., Pelton, G., Frangakis, C., Rabins, P. V., Munro, C. A., Meinert, C. L., Devanand, D. P., Yesavage, J., Mintzer, J. E., Schneider, L. S., Pollock, B. G., Lyketsos, C. G., & CitAD Research Group. (2012). Citalopram for agitation in Alzheimer’s disease: Design and methods. Alzheimer’s & Dementia, 8(2), 121–130. ↩︎.
13. SwitchRx. (n.d.). Antidepressants. Retrieved from ↩︎.
14. Puzantian, T., Carlat, D. (2020). Medication Fact Book for Psychiatric Practice, Fifth Edition. United States: Carlat Publishing, LLC. ↩︎ ↩︎
15. Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell. ↩︎
16. Hutton, L. M. J., Cave, A. J., St-Jean, R., & Banh, H. L. (2017). Should We Be Worried About QTc Prolongation Using Citalopram? A Review. Journal of Pharmacy Practice, 30(3), 353-358. . ↩︎.
17. Gerlach, L. B., Kales, H. C., Maust, D. T., Chiang, C., Stano, C., Choe, H. M., & Zivin, K. (2017). Unintended Consequences of Adjusting Citalopram Prescriptions Following the 2011 FDA Warning. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 25(4), 407–414. ↩︎.
18. Funk, K. A., & Bostwick, J. R. (2013). A Comparison of the Risk of QT Prolongation Among SSRIs. Annals of Pharmacotherapy, 47(10), 1330-1341. . ↩︎.
19. Hale, T. W., Krutsch, K. (2022). Hale’s Medications & Mothers’ Milk 2023: A Manual of Lactational Pharmacology. United States: Springer Publishing Company, Incorporated. ↩︎ ↩︎