Text version

Niedobór litu a początek choroby Alzheimera

Spośród wszystkich omówionych przez nas badań to może mieć największe znaczenie. Warto poświęcić mu uwagę — może ono zmienić nasze podejście do profilaktyki choroby Alzheimera.

Nieco ponad rok temu omawialiśmy zatwierdzenie przez FDA donanemabem, dożylnym przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu choroby Alzheimera, które — wraz z kilkoma innymi podobnymi preparatami — stanowiło przełom w tej dziedzinie. Terapie te spowalniają pogorszenie funkcji poznawczych w sposób bardziej istotny klinicznie niż dotychczasowe leki doustne. Rok później lekanumab i donanemab stały się złotym standardem leczenia choroby Alzheimera, dostępnym w formie cotygodniowych lub comiesięcznych infuzji w wielu wiodących ośrodkach medycznych.

To naprawdę dobra wiadomość dla pacjentów i ich rodzin. Nadal jednak nie dysponujemy lekiem zdolnym do odwrócenia pogorszenia funkcji poznawczych, a tym bardziej do zapobiegania mu u pacjentów z grupy ryzyka. To byłby prawdziwy Święty Graal terapii choroby Alzheimera.

Jeszcze do niego nie dotarliśmy, lecz nowe badanie każe zadać pytanie, czy Święty Graal nie czaił się przez cały czas tuż pod naszym nosem — co byłoby trafną metaforą w kontekście choroby Alzheimera, gdzie anosmia poprzedza pogorszenie funkcji poznawczych o miesiące, a nawet lata. Opublikowane w tym roku w Nature badanie daje pewne podstawy do optymizmu.

Deplecja litu we wczesnym łagodnym zaburzeniu poznawczym

Badanie prowadzone przez Bruce’a Yanknera z Harvardu analizowało 27 metali pod kątem ich ewentualnego niedoboru w mózgach osób z łagodnym zaburzeniem poznawczym (MCI) i chorobą Alzheimera. Co istotne, stwierdzono obniżone stężenie litu już u pacjentów z MCI. Dalsze zmniejszenie zasobów litu następowało wskutek jego sekwestracji przez blaszki amyloidowe w miarę ich tworzenia.

Następnie wyeliminowano lit z diety myszy, w tym zwierząt stanowiących mysie modele choroby Alzheimera. Redukcja zawartości litu w diecie o 50% prowadziła do odkładania się blaszek beta-amyloidowych i tau, aktywacji mikrogleju oraz przyspieszonego pogorszenia funkcji poznawczych.

W końcowym etapie autorzy suplementowali dietę myszy oratanem litu. Wykazali, że zapobiegał on zmianom patologicznym i pogorszeniu funkcji poznawczych zarówno u zdrowych myszy, jak i u zwierząt modelujących chorobę Alzheimera. Co zaskakujące, suplementacja oratanem litu rzeczywiście przywracała synapsy i odwracała zaburzenia pamięci u myszy z modelem tej choroby.

Zunifikowana hipoteza patologii choroby Alzheimera

Autorzy postawili hipotezę, że sekwestracja litu przez blaszki amyloidowe prowadzi do deplecji tego pierwiastka w określonych obszarach mózgu, takich jak kora przedczołowa. Obniżone stężenie litu upośledza następnie klirens blaszek przez mikroglej, co z kolei nasila sekwestrację litu.

Jednocześnie deplecja litu może sprzyjać gromadzeniu się białka tau, wywołując stan zapalny prowadzący do utraty synaps, aksonów i mieliny. Teoria ta jest godna uwagi, ponieważ stanowi próbę unifikacji różnych zmian zachodzących w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera.

Orotan litu — charakterystyka

Czym jest orotan litu? Przede wszystkim różni się od innych form litu stosowanych typowo w psychiatrii, na przykład w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, takich jak węglan litu i cytrynian litu. Te postacie litu wykazują tendencję do sekwestracji przez blaszki amyloidowe.

Mogłoby to wyjaśniać, dlaczego powszechnie stosowane formy litu nie wykazały działania zapobiegającego ani odwracającego pogorszenie funkcji poznawczych u pacjentów z zaburzeniami nastroju. Orotan litu jest wyjątkowy pod tym względem, że nie wykazuje powinowactwa do ujemnie naładowanych blaszek amyloidowych, co pozwala mu uniknąć sekwestracji.

Ostrożny optymizm: niższe dawki bez typowej toksyczności

Naukowcy są optymistycznie nastawieni co do możliwości uniknięcia przez orotan litu długoterminowych działań niepożądanych towarzyszących przewlekłemu stosowaniu litu — zwłaszcza u starszych pacjentów — takich jak choroby nerek i tarczycy. W mysich modelach zastosowanych w niniejszym badaniu nie obserwowano działań toksycznych.

Warto również zaznaczyć, że stosowane dawki były dramatically niższe niż dawki rozważane w leczeniu zaburzeń nastroju. Zamiast 300–1200 mg, typowa dawka suplementacyjna oratanem litu wynosi 5 mg, choć nie jest jasne, czy będzie ona wystarczająca u ludzi. Orotan litu jest już dostępny jako suplement diety bez recepty w aptekach i w sprzedaży internetowej.

Czy powinniśmy rekomendować orotan litu?

Od czasu publikacji badania często pojawia się pytanie, czy powinniśmy rekomendować orotan litu pacjentom z chorobą Alzheimera, osobom z grupy ryzyka, a nawet stosować go samemu. Choć niektórzy psychiatrzy i neurolodzy zaczęli to propagować, dr Yankner w każdym przeprowadzonym wywiadzie wyraźnie zaznacza, że nie zaleca tego jeszcze.

Zbyt wiele kwestii dotyczących długoterminowych efektów stosowania oratanem litu u ludzi pozostaje nieznanych. Wskazuje on również, że rynek suplementów diety jest tak słabo regulowany, że często nie wiadomo, co tak naprawdę się przyjmuje. Jego zespół badawczy planuje wkrótce uruchomić badanie kliniczne z udziałem pacjentów, lecz do tego czasu zalecenie brzmi: nie rozpoczynać rekomendowania go pacjentom.

Należy jednak przypuszczać, że dla pacjentów i rodzin już zmagających się z chorobą potencjalne korzyści będą postrzegane jako znacznie przeważające nad ryzykiem i część z nich może samodzielnie rozpocząć suplementację. Warto zatem rozmawiać z pacjentami na ten temat i pytać ich o to.

Naturalne źródła litu w diecie

Tymczasem lit występuje naturalnie w wielu produktach spożywczych, w tym w:

• orzechach
• warzywach liściastych
• zbożach
• soczewicy (która ma najwyższą zawartość litu spośród wszystkich produktów spożywczych)

To spostrzeżenie jest interesujące w kontekście obserwacji, że stosowanie diety zbliżonej do tej tradycyjnie spotykanej w niektórych rejonach Indii może zmniejszać ryzyko choroby Alzheimera. Być może zależność ta ma również związek ze spożyciem produktów o wysokiej zawartości litu, takich jak soczewica.

Istotne zastrzeżenia i kierunki przyszłych badań

Należy oczywiście mieć na uwadze wiele zastrzeżeń — najważniejsze z nich to fakt, że myszy to nie ludzie. Wiele terapii wykazywało obiecujące wyniki w modelach mysich, tylko po to, by przynieść rozczarowujące rezultaty u ludzi. Zdecydowanie nie należy więc wyciągać przedwczesnych wniosków. Przed potencjalnym wprowadzeniem oratanem litu do powszechnego stosowania konieczne jest zgromadzenie znacznie większej ilości danych.

Jednak gdyby badania kliniczne okazały się pomyślne, byłoby to odkrycie na miarę Nagrody Nobla. Wpisuje się ono w dorobek wielu badaczy z co najmniej ostatnich 20 lat, wskazujący na potencjalne korzyści terapii litem w zakresie pogorszenia funkcji poznawczych w modelach mysich, a nawet na zmniejszone ryzyko choroby Alzheimera u osób pijących wodę wzbogaconą litem. Najnowsze badanie ma jednak potencjał prawdziwego przełomu. To z pewnością najbardziej ekscytująca praca naukowa, jaką przeczytałem w tym roku.