03. Depresja lekooporna: augmentacja litem czy quetiapinem?

Text version

Stosunek korzyści do ryzyka jako podstawa wyboru terapii

Zgodnie z zasadą „pomagaj, nie szkodź”, w pierwszej kolejności należy stosować leki o najkorzystniejszym profilu korzyści do ryzyka, a dopiero następnie sięgać po alternatywy o mniej korzystnym profilu bezpieczeństwa.

Logikę tę ilustruje badanie STAR*D, w którym wymogiem przejścia do kolejnego etapu była niewystarczająca odpowiedź na co najmniej dwie próby leczenia lekami o łagodniejszym profilu bezpieczeństwa.

Dotyczyło to leków z grupy SSRI, wenlafaksyny, buspironu i bupropionu, zanim przystąpiono do stosowania opcji o mniej korzystnym profilu działań niepożądanych, takich jak nortryptylina, mirtazapina czy augmentacja litem.

Po dwóch niewystarczających próbach leczenia wielu klinicystów rozważa również augmentację quetiapinem – kolejną opcją o mniej korzystnym profilu działań niepożądanych. Ponieważ atypowe leki przeciwpsychotyczne nie były uwzględnione w badaniu STAR*D, nie można na jego podstawie ocenić względnej skuteczności tych leków. Na szczęście nowe prospektywne, otwarte badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii podejmuje próbę odpowiedzi na to pytanie, porównując augmentację litem i quetiapinem w warunkach zbliżonych do rzeczywistej praktyki klinicznej.

Metodyka badania: augmentacja litem vs. quetiapinem

Badanie objęło dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie próby leczenia przeciwdepresyjnego oraz wynikiem w skali HAM-D wynoszącym 14 punktów lub więcej. Uczestników zrandomizowano do grupy przyjmującej quetiapinę (150–300 mg/dobę) lub lit (docelowe stężenie w surowicy 0,6–1,2 mmol/l).

• Kryteria wykluczenia: choroba afektywna dwubiegunowa lub zaburzenia psychotyczne
• 107 uczestników zrandomizowanych do grupy quetiapiny, 95 rozpoczęło leczenie
• 105 zrandomizowanych do grupy litu, 84 rozpoczęło leczenie Dlaczego ma to znaczenie? Ponieważ zastosowano analizę zgodną z zamiarem leczenia (intent-to-treat) z przeniesieniem ostatniej obserwacji. Oznacza to, że 11% grupy quetiapiny i 20% grupy litu nigdy nie rozpoczęło farmakoterapii, lecz zostało uwzględnionych w analizie końcowej z wykorzystaniem wyjściowego wyniku nasilenia depresji.

Pierwszorzędowe punkty końcowe: nasilenie objawów

Po 8 tygodniach:

• 10% (11 ze 107) pacjentów przyjmujących quetiapinę uzyskało remisję w Skali Oceny Depresji Montgomery’ego-Åsberg (MADRS)
• 6% (6 ze 105) pacjentów w grupie litu uzyskało remisję w skali MADRS Różnica nieistotna statystycznie. Należy jednak pamiętać, że była to populacja o wysokiej lekooporności:
• Wszyscy pacjenci nie odpowiedzieli na co najmniej dwie próby leczenia
• 60% nie odpowiedziało na trzy lub więcej prób Autorzy wskazują, że przewlekły, fluktuujący profil objawów jest charakterystyczny dla tej grupy chorych, dlatego obserwację prowadzono przez pełny rok, monitorując objawy za pomocą cotygodniowej, samodzielnie wypełnianej Krótkiej Inwentaryzacji Objawów Depresyjnych (QIDS).

Sposób kwantyfikacji wyników:

• Wyniki w skali QIDS: łagodne ≥6, umiarkowane ≥11, ciężkie ≥16
• Obliczono pole pod krzywą (AUC) – odpowiadające całkowitemu nasileniu objawów w ciągu roku Uzyskane wyniki:
• Grupa quetiapiny wykazała o 68 punktów QIDS mniej niż grupa litu w ciągu 52 tygodni
• Oznacza to przeciętnie nieco ponad 1 punkt mniej tygodniowo Różnica ta była statystycznie istotna i stanowiła pierwszorzędową miarę wyników badania.

Przerwanie leczenia i remisja po 52 tygodniach

Pomimo obaw związanych z rezygnacją z leczenia, czas do przerwania terapii nie różnił się istotnie między grupami:

• 42/84 ukończyło leczenie litem
• 58/95 ukończyło leczenie quetiapinem Po 1 roku:
• Quetiapina: 12 ze 107 pacjentów w remisji (11%)
• Lit: 9 ze 105 pacjentów w remisji (9%) Nadal bez istotnej różnicy statystycznej. Wskaźniki te są zbieżne z wynikami badania STARD – po trzech nieudanych próbach leczenia STARD odnotowało 13% remisji.

Działania niepożądane i tolerancja leczenia

W badaniu STAR*D różnice w skuteczności nie były znaczące – to działania niepożądane często stanowiły czynnik decydujący. Podobna sytuacja miała miejsce w omawianym badaniu.

Rezygnacje z leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi:

• Quetiapina: 46%
• Lit: 33% Niestety autorzy nie sprecyzowali, które działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia przez pacjentów. W grupie litu odnotowano tylko jedno poważne zdarzenie niepożądane (ostra niewydolność nerek).

Nie stwierdzono ogólnej różnicy w całkowitym nasileniu działań niepożądanych mierzonych Inwentarzem Działań Niepożądanych Zgłaszanych przez Pacjenta (PRISE). Artykuł nie uwzględniał jednak tolerancji poszczególnych zgłaszanych działań niepożądanych niezbędnej do oceny ich nasilenia.

Przyrost masy ciała i objawy pozapiramidowe (EPS)

Tylko jeden uczestnik w każdej grupie zgłosił przyrost masy ciała podczas oceny PRISE. Ponieważ inne źródła wskazują na wyższe jego rozpowszechnienie, można zastanawiać się, czy część uczestników nie wycofała się z obu ramion badania przed pierwszą oceną PRISE w ósmym tygodniu leczenia.

38% pacjentów przyjmujących lit i 15% przyjmujących quetiapinę zgłosiło drżenie w skali PRISE. Nie zastosowano jednak żadnej innej oceny objawów przypominających EPS, co budzi obawy – szczególnie w kontekście długotrwałego stosowania leków przeciwpsychotycznych w epizodzie depresji dużej.

Implikacje kliniczne

Niniejsze porównanie w warunkach zbliżonych do rzeczywistej praktyki klinicznej dostarcza cennych informacji na temat względnej skuteczności augmentacji litem i quetiapinem w lekoopornej depresji dużej.

Choć quetiapina wykazała nieznaczną przewagę w redukcji objawów depresyjnych w czasie, obie opcje charakteryzowały się podobnymi wskaźnikami remisji i zbliżonymi wzorcami przerywania leczenia.

W codziennej praktyce klinicznej niezbędne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku każdego pacjenta indywidualnie.

Bardziej niepokojący profil działań niepożądanych zarówno quetiapiny, jak i litu może być lepiej uzasadniony w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, gdzie dostępność alternatyw o łagodnym profilu bezpieczeństwa jest ograniczona.

Ostatecznie decyzja o zastosowaniu augmentacji litem lub quetiapinem powinna być przedmiotem wnikliwej dyskusji z pacjentem, uwzględniającej jego indywidualne potrzeby, preferencje oraz potencjalne ryzyko.