Wersja tekstowa
Bezpieczeństwo leków Z w pierwszym trymestrze ciąży
Bezsenność i zaburzenia snu są niezwykle powszechne w ciąży, dotykając od 30% do 60% kobiet. Można śmiało powiedzieć, że jeśli leczysz pacjentki w okresie perinatalnym, sen — a raczej jego niedobór — jest częstym tematem rozmów.
Wchodzą do gry leki Z: zolpidem, eszopiklon i zaleplon — trzy niebenzodiazepinowe środki nasenne zatwierdzone przez FDA specjalnie w leczeniu bezsenności. Od pewnego czasu wiadomo, że leki te przenikają przez łożysko i kumulują się w krążeniu płodowym, jednak to, czy ma to istotne znaczenie kliniczne dla wyników perinatologicznych, pozostawało niejasne. Czy zatem leki Z stanowią bezpieczną opcję terapeutyczną w leczeniu bezsenności w ciąży?
Niedawne badanie opublikowane w JAMA Psychiatry przeanalizowało dane z ubezpieczeń zdrowotnych obejmujące ponad 4 miliony ciąż. Podejmuje ono wyczerpującą próbę odpowiedzi na to pytanie i inicjuje szerszą dyskusję na temat sposobu oceny bezsenności w ciąży. Nazywam się Amanda Koire i reprezentuję Psychopharmacology Institute — to jest Quick Takes.
Badanie kohortowe obejmujące cztery miliony ciąż
Autorzy tego amerykańskiego badania kohortowego opartego na danych populacyjnych podjęli się oceny teratogenności leków Z poprzez analizę wyników u noworodków po ekspozycji na te leki w pierwszym trymestrze. W tym celu przeanalizowali dane dotyczące korzystania ze świadczeń zdrowotnych z dwóch różnych baz danych ubezpieczeń zdrowotnych: Medicaid — publicznej bazy danych ubezpieczeń — oraz MarketScan — bazy danych ubezpieczeń komercyjnych.
Z każdej bazy danych uzyskali dane z approximately 2 milionów ciąż, zgromadzone przez prawie dwie dekady. Ten projekt stanowił istotną zaletę badania, ponieważ efekty wynikające z samego leku, a nie z czynników pacjenta, powinny być powtarzalne w obu zbiorach danych.
Pierwszorzędowa analiza autorów dotyczyła różnic w ogólnym odsetku wrodzonych wad rozwojowych po żywym urodzeniu w ciążach, w których stosowano lub nie stosowano leków Z. Ekspozycję prenatalną zdefiniowano jako realizację co najmniej jednej recepty na leki Z w pierwszym trymestrze.
Zolpidem dominuje wśród recept na leki Z
Recepty na leki Z w pierwszym trymestrze wystawiano w approximately 1 na 200 ocenianych ciąż, co przełożyło się na około 11 000 eksponowanych ciąż w każdej bazie danych. Nie określiłbym tej ekspozycji jako szczególnie częstej. Dla porównania, ekspozycja na SSRI w ciąży jest około 20 razy częstsza.
Chociaż badanie zostało zaprojektowane jako analiza leków Z ogólnie i rzeczywiście obejmowało wszystkie z nich, zolpidem stanowił niemal wszystkie recepty — ponad 90%. Słuchając tego, bardziej precyzyjne byłoby postrzeganie tej pracy jako badania dotyczącego zolpidemu. Poza tym konieczne byłoby założenie, że uogólnianie na podstawie efektów klasowych jest zasadne.
Wyniki: brak zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych
Autorzy stwierdzili, że w porównaniu z ciążami nieeksponowanymi, ciąże z ekspozycją na leki Z częściej dotyczyły kobiet starszych, ze współistniejącymi zaburzeniami psychiatrycznymi i stosujących inne leki. Co istotne, 80% recept na leki Z nie było powiązanych z kodem rozpoznania zaburzenia snu. Wrócę do tej kwestii później.
Naczelny wniosek z przeprowadzonej analizy jest taki, że ogólny odsetek poważnych wrodzonych wad rozwojowych nie był zwiększony w ciążach z ekspozycją na leki Z w pierwszym trymestrze. W obu zbiorach danych odsetek jakichkolwiek poważnych wrodzonych wad rozwojowych po ekspozycji wynosił 4%, co mieści się dokładnie w przedziale 3–5%, który podaję pacjentkom jako ryzyko podstawowe. Odsetki w ciążach nieeksponowanych były bardzo podobne, a różnica nie była istotna statystycznie po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających.
Analizy wrażliwości potwierdziły wyniki pierwotne
Autorzy wykazali się godną uznania rzetelnością w podejściu do czynników zakłócających i zweryfikowali swoje pierwotne wyniki na wiele sposobów. Ich podejście analityczne uwzględniało wyczerpującą listę czynników mogących zakłócać wyniki, w tym:
- Charakterystykę demograficzną
- Współistniejące zaburzenia psychiatryczne
- Przewlekłe choroby somatyczne
- Stosowanie innych leków
- Wzorce korzystania ze świadczeń zdrowotnych
Porównali również grupę eksponowaną z jeszcze bardziej specyficzną grupą kontrolną: pacjentkami, które wcześniej przyjmowały leki Z, lecz odstawiły je krótko przed zajściem w ciążę. To porównanie dostarcza być może najbardziej klinicznie istotnych informacji, ponieważ najlepiej odzwierciedla efekt zalecenia odstawienia leku przed poczęciem.
Ponadto autorzy bardziej szczegółowo przeanalizowali ciąże, w których receptę realizowano więcej niż raz, dążąc do wyodrębnienia ciąż z największym prawdopodobieństwem rzeczywistej ekspozycji. We wszystkich tych różnych podejściach analitycznych wyniki pozostały w przeważającej mierze uspokajające.
Sygnał dotyczący wad cewy nerwowej
Niektóre specyficzne wrodzone wady rozwojowe — mianowicie wady powłok brzusznych, tetralogia Fallota oraz wady cewy nerwowej — wykazały nieznacznie zwiększone ryzyko w bazie danych Medicaid nawet po korekcie. Jednak wzrosty te nie zostały potwierdzone w bazie danych MarketScan.
Wynik ten jest zbieżny z wcześniejszymi doniesieniami na poziomie opisów przypadków i małych badań, w których wady powłok brzusznych i tetralogia Fallota były niekonsekwentnie opisywane. Rozbieżność między zbiorami danych najprawdopodobniej oznacza, że to czynniki związane z pacjentką i powiązane ze stosowaniem leków w populacji Medicaid — a nie sam lek — są odpowiedzialne za ten wynik. Nawet jeśli byłby on rzeczywisty, zwiększenie ryzyka odpowiadałoby jedynie około 1 dodatkowemu przypadkowi na każde 5000 ciąż.
Niemniej jednak wynik, który będę obserwować w przyszłości, to powiązanie z nieznacznie zwiększonym ryzykiem wad cewy nerwowej, głównie dlatego, że zależność ta wzmacniała się, gdy analizowano osoby, które realizowały receptę więcej niż raz. Logika autorów leżąca u podstaw tego rodzaju analizy ukierunkowanej jest taka, że ograniczeniem danych dotyczących korzystania ze świadczeń zdrowotnych jest możliwość stwierdzenia jedynie, że pacjentka zrealizowała receptę — nie można z pewnością wiedzieć, czy rzeczywiście przyjmowała lek. Pacjenci zazwyczaj nie pobierają jednak kolejnych opakowań leku, którego nie przyjmują.
Pomijając fakt, że leki Z nie są przeznaczone do długotrwałego stosowania, gdy zależność nasila się po zaostrzeniu definicji ekspozycji, jest to sygnał wskazujący na możliwość istnienia rzeczywistego efektu, nawet jeśli dodatkowe ryzyko jest niewielkie. Mając na uwadze to utrzymujące się potencjalne ryzyko dotyczące wad cewy nerwowej, zachęcałabym pacjentki do przyjmowania prenatalnych witamin z folianami — choć zalecałabym to niezależnie od tej kwestii, jako standardowe postępowanie w każdej ciąży. Nie uważam, że istnieją wystarczające dowody lub przesłanki uzasadniające zalecenie dawek folianów wyższych niż standardowe.
Inne wyniki ciążowe pozostają niejasne
Czy wynik ten oznacza, że leki Z nie wywierają żadnego wpływu na płód lub ciążę jako całość? Na podstawie tego badania nie należy wyciągać tak pochopnych wniosków. Wrodzone wady rozwojowe stanowią jedynie jeden element układanki przy doradzaniu pacjentkom w zakresie ryzyka ekspozycji na lek versus ryzyka nieleczonej choroby.
Ponieważ badanie obejmowało wyłącznie żywe urodzenia, nie zostało zaprojektowane do oceny, czy leki Z zwiększają odsetek poronień lub urodzeń martwych. Autorzy przeprowadzili analizę wrażliwości, która w istocie wykazała, że nawet gdyby ekspozycja na leki Z zwiększała ryzyko poronień o 20%, ogólny wpływ na kalkulację ryzyka byłby skromny. A zatem jeśli dochodzi do wzrostu, prawdopodobnie nie jest on skrajny, jednak rzeczywistą wartość szacunkową nadal uważam za kwestię otwartą.
Podobnie wyniki położnicze i długoterminowe wyniki neurorozwojowe nie były w ogóle analizowane w tym badaniu — i jest to całkowicie uzasadnione, ponieważ jedno badanie nie może obejmować wszystkich zagadnień.
Przegląd systematyczny opublikowany w ubiegłym roku podjął próbę oceny tych pozostałych wyników i wykazał powiązanie między receptami na leki Z (ponownie, niemal wyłącznie zolpidem) z nieznacznie zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego i niskiej masy urodzeniowej. Możliwe, że to sama bezsenność jest związana z tymi wynikami, a nie lek. Istotne jest jednak to, że nadal wiele nie wiemy o konsekwencjach ekspozycji na leki Z i ważne jest, aby być z tego powodu szczerym.
Większość recept na leki Z wystawiana jest bez rozpoznania zaburzenia snu
Rozmyślając o tym, jak to badanie wpłynie na moją praktykę kliniczną, dostrzegam największą możliwość zastosowania jego wyników w kontekście konsultacji przedkoncepcyjnych oraz opieki skoordynowanej. Choć leki Z mogą być użyteczne, gdy są przepisywane w odpowiednich wskazaniach, osobiście rzadko po nie sięgam.
Zastanawiałam się, czy nie jestem w tym wyjątkiem. Jednak badanie praktyk przepisywania leków Z z 2023 roku sugeruje, że większość recept na te leki pochodzi od lekarzy internistów i lekarzy rodzinnych. Jedynie około 10% recept było wystawianych przez psychiatrów.
Dla mnie dodaje to kontekstu do wcześniej wspomnianego wyniku badania, w którym 80% ekspozycji na leki Z w ciąży nie było powiązanych z zaburzeniem snu jako wskazaniem do przepisania leku, podczas gdy u większości pacjentek stwierdzono rozpoznanie depresji lub zaburzeń lękowych. Można śmiało powiedzieć, że przeprowadzę własną ocenę objawów związanych ze snem przy ustalaniu planu leczenia.
Praktyczne scenariusze kliniczne
Dla zilustrowania omówię trzy potencjalne scenariusze, w których mogłaby odbyć się rozmowa na temat leków Z w okresie perinatalnym — przed poczęciem, w trakcie ciąży przy wystąpieniu bezsenności oraz w trakcie ciąży, gdy lek Z jest już częścią stosowanego schematu leczenia.
Scenariusz 1 – Okres przedkoncepcyjny: ponowna ocena stosowania leków Z
Jeżeli pacjentka zgłasza się do mnie na konsultację przedkoncepcyjną, a lek Z jest składową jej schematu leczenia z powodu bezsenności, skorzystałabym z tej okazji, aby przeprowadzić psychoedukację na temat leków Z i faktu, że nie są one przeznaczone ani zaprojektowane do przewlekłego stosowania.
Z mojego doświadczenia wynika, że pacjentki są często bardzo zmotywowane do wprowadzenia zmian w okresie przedkoncepcyjnym i w czasie ciąży, i są dość otwarte na tego rodzaju rozmowy. Po potwierdzeniu leżącego u podstaw rozpoznania zapytałabym je, czy stosowały wcześniej poznawczo-behawioralną terapię bezsenności (CBT-I), i omówiłabym kwestię wypracowania innego podejścia do długoterminowego leczenia zaburzeń snu.
Scenariusz 2 – W trakcie ciąży: diagnostyka bezsenności przed wdrożeniem farmakoterapii
Byłabym mało skłonna do rozpoczynania stosowania leku Z po raz pierwszy w trakcie ciąży. Nie powinno się na podstawie tej pracy wyciągać wniosku, że leki Z są bezpieczne w ciąży, a zatem będę je przepisywać za każdym razem, gdy ciężarna zgłosi zaburzenia snu.
Po pierwsze, generalnie nie określam niczego mianem „bezpiecznego” jako takiego. Zamiast tego omawiam to, co wiemy — lub często nie wiemy — na temat ryzyka ekspozycji na lek w porównaniu z ryzykiem nieleczonej choroby.
Z jednej strony prawdą jest, że ryzyko nieleczonej bezsenności nie jest bagatelne, gdyż wiąże się ze zwiększonym odsetkiem perinatalnych zaburzeń lękowych, depresji, cukrzycy ciążowej oraz porodu przedwczesnego. Zanim jednak sięgnę po lek Z w leczeniu zaburzenia bezsenności, w ramach diagnostyki eksploracje wszelkich zaburzeń psychiatrycznych i chorób somatycznych mogących manifestować się bezsennością jako objawem.
Często jestem pytana o preferowany lek w leczeniu bezsenności w ciąży i jest to pytanie pozornie proste, ale w rzeczywistości niezwykle trudne do jednoznacznej odpowiedzi, ponieważ naprawdę istotne jest, dlaczego pacjentka nie śpi.
Istnieje wiele zaburzeń psychiatrycznych, które manifestują się zgłaszanymi przez pacjentkę zaburzeniami snu. Epizod maniakalny lub hipomaniakalny choroby afektywnej dwubiegunowej będzie wymagał innych zaleceń terapeutycznych niż uogólnione zaburzenie lękowe powodujące bezsenność z powodu nocnych ruminacji dotyczących przyszłości — a to z kolei będzie się różnić od koszmarów sennych związanych z PTSD. Żadna z tych postaci bezsenności nie kwalifikowałaby leku Z jako rekomendacji pierwszego wyboru.
Uzależnienie od substancji i objawy odstawienne należy również uwzględnić na liście przyczyn bezsenności w ciąży, ponieważ pacjentki nierzadko gwałtownie zaprzestają stosowania nikotyny, alkoholu lub innych substancji po stwierdzeniu ciąży. Jeśli w wywiadzie nie zapytamy wprost o przeszłe, a nie tylko bieżące używanie substancji, możemy to przeoczyć.
Ponadto w ciąży istnieje szereg innych somatycznych przyczyn bezsenności i zaburzeń snu, które nie należą do rzadkości.
Zespół niespokojnych nóg na przykład występuje nawet u jednej trzeciej ciężarnych i jest związany z ciążowym niedoborem żelaza i niskim stężeniem ferrytyny. Wykonanie badań laboratoryjnych może być niezwykle pomocne w diagnostyce tych przypadków — często wykrywam bardzo niskie stężenia ferrytyny.
Obturacyjny bezdech senny jest również częstszy w ciąży, dotykając od 1 na 10 do 1 na 4 kobiet. Wiele innych potencjalnych zaburzeń snu — w tym ciężkie wymioty ciążowe (hyperemesis gravidarum), choroba refluksowa przełyku, częste oddawanie moczu oraz ogólny dyskomfort fizyczny — może występować do tego stopnia, że w trzecim trymestrze ciąży niemal 100% kobiet zgłasza co najmniej jedno przebudzenie nocne.
Generalnie, po przeprowadzeniu własnej oceny diagnostycznej i badań dodatkowych, jeżeli farmakoterapia jest wskazana, zazwyczaj wyłania się inna klasa leków jako bardziej właściwy plan leczenia. Niestety, sprawia to, że trudno jest formułować łatwe do przyswojenia zalecenia dotyczące zaburzeń snu w ciąży. W rzeczywistości zawsze zależy to od szczegółów konkretnego przypadku.
Scenariusz 3 – Ekspozycja już nastąpiła: zapewnienie wsparcia i rozważenie kontynuacji
Z drugiej strony, jeśli pacjentka zgłasza się na konsultację zaniepokojona faktem, że była już w ciąży i poczęła, przyjmując ten lek, na podstawie omawianego badania zapewniłabym ją, że ekspozycja ta nie powinna zwiększać ogólnego ryzyka wrodzonych wad rozwojowych.
To, czy zalecałabym kontynuację leku Z przez całą ciążę — zwłaszcza jeśli stan pacjentki byłby stabilny — zależałoby od wielu czynników specyficznych dla danego przypadku. Mimo że długotrwałe stosowanie nie jest rekomendowane w bezsenności ani w żadnym innym zaburzeniu psychicznym, wyraźnie się zdarza i wystarczająco często, żeby autorzy badania dysponowali wystarczającą mocą statystyczną do przeprowadzenia analiz wrażliwości z udziałem tych przypadków. W miarę możliwości starałabym się stopniowo redukować dawkę lub minimalizować stosowanie.
Należy jednak pamiętać, że uzależnienie fizyczne może rozwinąć się już po kilku tygodniach ciągłego codziennego stosowania. W tej sytuacji zarówno pacjentka, jak i lekarz stają przed trudnym dylematem, ponieważ objawy odstawienne mogą stwarzać własne ryzyko dla płodu, a do tego potencjalnie nakładają się nowe ekspozycje — bezsenność oraz dodatkowe próby farmakologiczne, które mogą, ale nie muszą, prowadzić do ustąpienia objawów.
Niektóre alternatywy, po które pacjentka mogłaby sięgnąć, dysponują jeszcze mniejszą bazą danych niż leki Z. Na przykład można być zaskoczonym, jak mało wiemy o melatoninie w ciąży. Wszystko to wymaga własnej kalkulacji ryzyka i korzyści, a pacjentka po wyczerpującej dyskusji zazwyczaj będzie miała wyraźną preferencję.
Mając w ręku te nowe, stosunkowo uspokajające dane, uważam, że nieco łatwiej jest racjonalnie uzasadnić priorytetowe kontynuowanie schematu, który utrzymywał pacjentkę w dobrostanie i stabilności — nawet jeśli nie jest on optymalny w perspektywie długoterminowej z przyczyn niezwiązanych z ciążą.
Podsumowanie
Moim zdaniem głównym wnioskiem z tego badania jest to, że jeśli pacjentka jest zaniepokojona faktem, że poczęła podczas przyjmowania tego leku, można jej powiedzieć, że dane wydają się w przeważającej mierze uspokajające i nie wskazują na zwiększone ogólne ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Mając na uwadze utrzymującą się potencjalną troskę dotyczącą wad cewy nerwowej, zachęcałabym ją do przyjmowania prenatalnych witamin z folianami — mam nadzieję, że już by to robiła.
U wszystkich pacjentek omówiłabym przebytą historię somatyczną i psychiatryczną, która doprowadziła do wdrożenia leku Z, aby lepiej ocenić, czy zasadne byłoby podjęcie próby stopniowego odstawienia leku — szczególnie w przypadku pacjentek w okresie przedkoncepcyjnym.
