Wersja tekstowa
Kilka miesięcy temu w programie Quick Takes omawialiśmy koncepcję zapalnego podtypu depresji i to, czy może on zostać uwzględniony w przyszłym wydaniu DSM. Zwróciliśmy uwagę na fakt, że nawet 25% dorosłych z depresją wykazuje podwyższone markery zapalne, w tym białko C-reaktywne (CRP), oraz że mogą oni prezentować specyficzne cechy depresji, takie jak nasilona anhedonia, zmęczenie i spowolnienie psychomotoryczne. Wspomnieliśmy, że ten podtyp wydaje się słabiej odpowiadać na klasyczne leki przeciwdepresyjne, jak SSRI i SNRI, natomiast może preferentycyjnie reagować na leki modulujące aktywność dopaminergiczną.
W tamtym odcinku pokrótce poruszaliśmy kwestię, że leki przeciwzapalne mogą niekiedy być pomocne u pacjentów z depresją, zwłaszcza u tych wykazujących cechy zapalnego podtypu lub inne znamiona tego stanu. Zaznaczyłem jednak, że wyniki były niespójne i nie wydawało się, by istniały wystarczające dowody, by rekomendować szersze stosowanie leków przeciwzapalnych. Kilka miesięcy później dokonujemy pewnego postępu w tej kwestii, za sprawą niedawno opublikowanej metaanalizy w American Journal of Psychiatry. To właśnie ona stanowi temat dzisiejszego odcinka Quick Takes.
Metaanaliza ukierunkowana na zapalny fenotyp depresji i anhedonię
Omawiana metaanaliza jest dość szczegółowa. Oceniała ona leczenie przeciwzapalne w porównaniu z placebo u pacjentów z zapalnym fenotypem depresji, skupiając się na redukcji anhedonii jako pierwszorzędowym punkcie końcowym, a także na nasileniu objawów depresyjnych.
Te niuanse mają istotne znaczenie, ponieważ — jak podkreślają autorzy i jak zaznaczaliśmy już wcześniej — wyniki wielu indywidualnych badań są niejednoznaczne. Autorzy argumentują, że wynika to częściowo z faktu, iż wiele spośród tych badań nie ograniczało rekrutacji do uczestników z podwyższonymi markerami zapalnymi i nie analizowało swoiście odpowiedzi takich objawów jak anhedonia, które są najściślej związane z zapalnym podtypem depresji. Innymi słowy, leczenie przeciwzapalne może być nieskuteczne u pacjentów, którzy nie prezentują właściwego fenotypu będącego jego celem terapeutycznym.
W omawianej metaanalizie autorzy uwzględnili łącznie 14 badań, skupiając się jednak na 11, które do analizy zastosowały punkt odcięcia CRP powyżej 2 mg/L. Cztery spośród tych 11 badań uwzględniały anhedonię jako miernik wyników. Autorzy zdecydowali się ponadto skupić na pacjentach bez chorób współistniejących, gdyż poprzednie metaanalizy sugerowały już, że leki przeciwzapalne są skuteczne w zakresie objawów depresyjnych w określonych populacjach z chorobami somatycznymi, jak choroba reumatoidalna stawów.
Umiarkowana poprawa objawów i anhedonii
Głównym wynikiem omawianej pracy jest stwierdzenie, że leki przeciwzapalne znamiennie redukowały objawy depresji i anhedonię, przy umiarkowanych wielkościach efektu, choć nie wpływały na odpowiedź na leczenie definiowaną jako redukcja objawów o ponad 50% ani na wskaźniki remisji depresji.
Zarówno autorzy, jak i towarzyszący komentarz redakcyjny wyraźnie podkreślają, że wyniki należy uznać za wstępne, biorąc pod uwagę małą liczbę i heterogeniczny charakter uwzględnionych badań, małe liczebności grup oraz umiarkowane wielkości efektu z szerokimi przedziałami ufności. Autorzy zwracają uwagę, że wyniki dotyczące objawów depresyjnych mogą być przede wszystkim pochodną dużych wielkości efektu w nielicznych, małych randomizowanych badaniach kontrolowanych, zaznaczając jednocześnie, że największe badania włączone do metaanalizy wykazywały bardzo małe wielkości efektu.
Poprawa w zakresie anhedonii wydaje się jednak bardziej spójna w tych czterech badaniach i wykazała większą wielkość efektu w metaanalizie.
Pobierz PDF i inne pliki
Różnorodność badanych leków przeciwzapalnych
Godne uwagi jest to, że badania uwzględnione w tej metaanalizie obejmowały wiele różnych leków przeciwzapalnych:
- Pięć badań dotyczyło NLPZ, takich jak celekoksyb
- Pięć obejmowało minocyklinę
- Cztery dotyczyły inhibitorów TNF
- Pozostałe obejmowały inhibitory IL-6, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) oraz rekombinowaną IL-2
Zainteresował mnie fakt pojawienia się minocykliny w pięciu spośród badań, gdyż wykazano jej skuteczność w katatonii w niewielkiej liczbie opisów przypadków. Historycznie łączono to z możliwym antagonizmem wobec receptorów NMDA, jednak w kontekście hipotezy zapalnej katatonii i wyników stosowania minocykliny w tej metaanalizie równie prawdopodobne wydaje się, że efekt ten wynika z jej właściwości przeciwzapalnych.
Czas trwania leczenia w badaniach objętych metaanalizą wynosił od 2 do 12 tygodni, co stanowi dość szerokie spektrum. Warto również zaznaczyć, że leki przeciwzapalne były stosowane uzupełniająco, a nie jako monoterapia, w zdecydowanej większości uwzględnionych badań.
Czy rutynowy skrining CRP jest uzasadniony?
Jedno z pytań stawianych przez tę metaanalizę dotyczy tego, czy powinniśmy oznaczać CRP u wszystkich naszych pacjentów z depresją i wykorzystywać ten wynik do kierowania potencjalnym leczeniem. Odpowiedź — przynajmniej na razie — wydaje się przecząca.
Choć CRP wiąże się z neurostanem zapalnym, jest bardzo mało swoisty. Jego stężenie może być niestabilne i wykazuje tendencję do zmienności w zależności od płci, co czyni go nieodpowiednim biomarkerem. Dąży się do znalezienia lepszego zapalnego biomarkera, który byłby bardziej wiarygodny i swoisty dla depresji, jednak nie osiągnęliśmy jeszcze tego celu.
Obecnie CRP wydaje się najlepszą dostępną opcją, ma jednak wiele ograniczeń i nie oznaczam go rutynowo u moich pacjentów z depresją.
Leki przeciwzapalne w praktyce klinicznej
Kolejne kluczowe pytanie dotyczy tego, czy te leki przeciwzapalne są gotowe do powszechnego stosowania w leczeniu depresji. Ponownie odpowiedź wydaje się przecząca lub przynajmniej — w większości przypadków — jeszcze nie. Choć metaanaliza i wcześniejsze badania wykazały ich dobrą tolerancję, nie osiągnęliśmy jeszcze poziomu precyzyjnej psychiatrii, gdzie strategie takie jak te byłyby gotowe do wdrożenia na szerszą skalę.
Można by oczywiście argumentować, że jeśli prowadzisz leczenie pacjenta z depresją lekooporną, który wydaje się mieć zapalny podtyp choroby, ma podwyższone CRP powyżej 2 mg/L, wykazuje nasiloną anhedonię i nie odpowiedział na leki pierwszego i drugiego rzutu, rozważenie czasowo ograniczonej próby pozarejestracyjnej terapii uzupełniającej — powiedzmy celekoksybem lub minocykliną — mogłoby być uzasadnione. Wymagałoby to jednak szczególnej staranności w selekcji pacjentów oraz dokładnego wyjaśnienia ryzyka, korzyści i ograniczeń dostępnych danych naukowych.
Należy również wyraźnie określić oczekiwania, że celem leczenia byłaby swoiście anhedonia, pamiętając, że leki przeciwzapalne nie wykazały poprawy wskaźników odpowiedzi ani remisji w depresji.
Pobierz PDF i inne pliki
Pojęciowe rozumienie anhedonii
Ostatnia refleksja, jaką wyniosłem z tej metaanalizy i towarzyszącego komentarza redakcyjnego, dotyczy bardziej subtelnego rozumienia anhedonii. Skale zastosowane w kilku spośród omawianych badań do pomiaru anhedonii oceniały swoiste, zniuansowane aspekty tego zjawiska.
- Anhedonia antycypacyjna to niemożność wyczekiwania przyszłej, hipotetycznej przyjemności; uważa się, że jest ona związana z mediowanym dopaminergicznie przewidywaniem nagrody i motywacją. Pacjenci z anhedonią antycypacyjną nie potrafią wyobrazić sobie, że cokolwiek sprawi im przyjemność.
- Anhedonia konsumacyjna to niemożność odczuwania przyjemności w danej chwili; uznaje się, że jest ona bardziej związana z układami hedonicznymi angażującymi układ opioidowy i endokannabinoidowy.
Anhedonia ma także inne wymiary, w tym elementy wysiłku i motywacji. Okazuje się, że najczęściej stosowana skala do oceny anhedonii bada przede wszystkim anhedonię konsumacyjną, pomijając pozostałe jej aspekty.
Wielowymiarowe ujęcie anhedonii
Zrozumienie pełnego spektrum anhedonii dostarcza nam użytecznych ram do prowadzenia pogłębionego wywiadu z pacjentami dotyczącego ich zdolności do odczuwania przyjemności. Pacjenci zdemoralizowani, na przykład, zazwyczaj nie potwierdzają anhedonii antycypacyjnej, co może sugerować, że ich systemy przewidywania nagrody pozostają nienaruszone, choć mogą mieć trudności z wystarczającym poczuciem nadziei, by faktycznie projektować siebie w hipotetyczne przyjemne doświadczenie.
Mogłoby to wyjaśniać, dlaczego zazwyczaj nie odnoszą korzyści z klasycznych leków przeciwdepresyjnych. To doskonały przykład tego, jak rozumienie tak subtelnych rozróżnień w zakresie swoistych objawów psychiatrycznych pomaga wyjaśnić neurobiologię choroby i może pewnego dnia nawet ukierunkować dobór leczenia.
Na razie z zainteresowaniem obserwuję, jak będą się rozwijać badania nad lekami przeciwzapalnymi i depresją w kolejnych latach, i nie zdziwiłbym się, gdyby za jakiś czas powrócił tu z informacją, że jesteśmy wreszcie gotowi do włączenia tego rodzaju terapii do praktyki klinicznej w ukierunkowany sposób.
